炎症性肠病合并非酒精性脂肪性肝病研究进展

周晨,李军,段丽萍

【提要】 近年来，我国炎症性肠病(IBD)的患病率逐年提升，同时，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)已成为IBD患者中最常见的肝胆表现。IBD患者的NAFLD的病因和病程通常与普通NAFLD患者不同，除代谢因素外，肠道疾病严重程度在其中也发挥重要作用。本文就IBD合并NAFLD的临床特征及目前已知的可能机制作一综述。

炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一组原因未明的、非特异性的肠道慢性炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn′s disease, CD)[1]。2010年欧洲的一项基于多中心的队列研究表明，在年龄>15岁的人群中，CD的发病率为5.4/10万，UC的发病率为8.2/10万[2]。我国IBD患病率较欧洲少，但回顾性研究显示包括我国在内的亚洲、非洲和南美的新兴工业化国家的发病率一直在上升[3-4]。非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝细胞癌[5]。目前发现越来越多的IBD合并NAFLD的患者。本文将介绍IBD合并NAFLD患者的临床特点及疾病发生的可能机制，这对疾病的早期发现、早期诊断及早期治疗有一定的帮助，也对接下来IBD合并NAFLD的研究提供思路。

1 IBD合并NAFLD的流行病学

IBD患者经常合并肝脏和胆道疾病，多达30%的IBD患者可以鉴定出肝功能异常[6]。传统上，药物毒性，原发性硬化性胆管炎和自身免疫性肝炎是最常见的病因[7]。然而，越来越多的数据表明，NAFLD现已成为IBD患者中最常见的肝胆表现[8]。IBD患者中NAFLD患病率的估计值有所不同，不同研究表示患病率在6%～66%之间变化很大[9]，这可能是由于样本差异及NAFLD诊断标准的差异。一项使用血清生物标志物作为诊断方法的前瞻性研究表明，在长期随访中，33.6%的IBD患者最终发展为脂肪肝[10]。而普通成人NAFLD患病率介于6.3%～45%，中东地区和南美洲NAFLD患病率最高，非洲最低[11]。研究显示，中国大陆的患病率为29.8%[12]。

2 IBD合并NAFLD的临床特点和对转归的影响

意大利一项纳入330例IBD患者的研究显示，IBD患者肝脂肪变性的独立危险因素包括与普通NAFLD患者相同的代谢危险因素，如2型糖尿病、高血压、胰岛素抵抗、代谢综合征和肥胖等[9,13]，除此之外，还有每年疾病复发超过1次(OR17.3，95%CI3.6-84，P<0.001)、疾病手术及其并发症(OR15.1，95%CI3.1-73.7，P=0.001)和广泛的肠受累(OR19.4，95%CI3.4-110.9，P=0.001)等，都是IBD患者肝脂肪变性的危险因素，而用于治疗IBD的抗肿瘤坏死因子抑制剂——抗TNFα对肝脂肪变性有保护作用(OR0.2，95%CI0.0-0.8，P=0.03)[14]。然而与没有IBD的NAFLD患者相比，合并IBD的NAFLD患者代谢危险因素相对少[14-15]，现有数据表明在没有肥胖和胰岛素抵抗的情况下，仍可能会出现IBD相关的肝脂肪变性，因此可能有除代谢因素外的其他因素导致IBD人群中NAFLD的发展。

根据目前已知的IBD合并NAFLD的临床特征，意大利的一项研究将在IBD人群中发现的NAFLD分为两种不同表型：第一种是患者IBD症状较轻，每年复发次数≤1次，同时患有一种或多种代谢危险因素，超声检查常提示轻度至中度脂肪变性；第二种是患者IBD症状较重，每年复发1次以上，疾病范围更广，常有结肠手术史，但代谢风险因素较少，超声检查常提示严重脂肪变性[14]。

由于NAFLD可能是接受免疫抑制治疗的IBD患者出现肝毒性的危险因素，所以NAFLD和IBD的共存给患者治疗策略带来了挑战。两种疾病均可造成医疗和经济负担，并存时医疗和经济负担进一步加重。IBD患者面临早发心血管疾病的风险，而合并NAFLD可能会导致患者心脑血管疾病风险的增加，增加了患者不良预后及死亡率[16]。

3 IBD合并NAFLD发生的可能机制

目前关于IBD合并NAFLD的发病机制尚不明确，IBD患者的NAFLD的病因和病程通常与没有IBD的普通NAFLD患者不同，IBD和NAFLD的发生之间存在复杂的多因素关系。目前认为营养状况、肠道炎症、肠道菌群等因素参与此发病过程。

3.1 营养状况

营养状况是与IBD患者肝脂肪变性的发生有关的一个重要因素。尽管如今IBD表型发生了变化，IBD相关肥胖的患病率在上升，但仍有一部分IBD患者体重减轻甚至营养不良[17-18]。体重过轻和超重或肥胖状态均会显著刺激脂肪组织，影响脂质代谢，并可产生肝脂肪变性和肝内炎症[19-20]。在IBD患者中，无论是体重增加或体重减少都与NAFLD相关[21-22]。有趣的是，与对照组相比，低体重IBD患者具有更大的肝脏脂肪含量[21]。

3.2 肠道炎症

关于肠道炎症，目前的证据不足以阐明导致NAFLD和IBD之间这种密切关系的潜在病理生理机制。现有研究强调了肠肝轴在IBD相关的NAFLD发病机制中的作用[23-25]，因为肝脂肪变性可能与肠道炎症和肠屏障功能破坏有关，这也同时构成了IBD的潜在的机制。肠道炎症是通过表达TNFα来共同参与IBD和NAFLD的发病过程，故用于治疗IBD的抗肿瘤坏死因子抑制剂——抗TNFα对肝脂肪变性有保护作用[14]。最近发表的一项实验研究，以高脂饮食喂养发展成NAFLD表型的小鼠表现出明显更高的血清高迁移率族box 1(HMGB1)水平，这触发了单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、小鼠肠道组织中的转化生长因子β(TGF-β)、白介素1β(IL-1β)和干扰素-γ(IFN-γ)水平的显著增加，最终导致肠道炎症[26]。

3.3 肠道菌群

人的肠道具有复杂而丰富的微生物聚集，统称为肠道菌群。肠道菌群在人类健康中具有重要作用，包括宿主免疫反应的诱导和成熟、防止肠道病原体增殖以及对特定药物的应答或修饰等。

与健康人群相比，IBD患者的肠道菌群中抗炎细菌减少、炎性细菌增加[27-28]。所有研究均发现IBD患者肠道菌群多样性降低以及厚壁菌丰富度减少[27,29-30]。在CD患者黏膜相关微生物群样品中可以观察到大肠杆菌的增加[30-31]。具有促炎特性与CD相关的大肠杆菌是粘附侵袭性大肠杆菌(AIEC)，其最初是从成年CD患者中分离出来的[28]。据报道，活动性CD患者中AIEC的数量较健康受试者增加38%左右[32]。具有粘附于肠上皮能力的致病细菌增加会影响肠的通透性，改变肠道菌群的多样性和组成，并通过调节炎症基因的表达来诱导炎症反应，从而导致肠道炎症[33]。

人们也越来越认识到，肠道微生物组通过肠肝轴参与了NAFLD的发病和发展。目前已从小鼠模型中得到证实，肥胖小鼠从饮食中获取能量的能力更强[34]。而且，这种肥胖性状是可以传播的，因为将“肥胖小鼠”微生物组定植在无菌小鼠中会导致体内脂肪的增加，并且脂肪增加明显多于定植了“消瘦小鼠”微生物组的无菌小鼠[34]。肝脏获得全身超过50%的血液供应，是肠道源毒素暴露最多的器官之一。研究表明，与健康对照组相比，NAFLD患者的革兰氏阴性细菌含量更高，拟杆菌含量提高了20%，而厚壁菌降低了24%[35]。NAFLD患者的肠道通透性显着提高[36]，肠道通透性增高促进内毒素和其他炎症因子向血液的通过。肠道通透性与NAFLD的严重程度有关[37]。另外，肠道菌群通过发酵抗消化淀粉和非淀粉多糖来产生短链脂肪酸，主要是乙酸、丙酸和丁酸，从而影响宿主能量平衡[38]。肠道细菌对碳水化合物的发酵会导致内源性乙醇的产生，从而促进NAFLD[39]。

根据现有的研究，不难看出IBD与NAFLD均与肠道菌群有着密切的关系。与正常人相比，IBD及NAFLD患者肠道菌群中拟杆菌的含量均提高，而厚壁菌则降低[35,40]。但其中具体细菌种类的变化有所不同，例如：与正常人相比，IBD患者肠道菌群中拟杆菌门中的Alistipes属比例是升高的[40]，而NAFLD患者肠道菌群中则是降低的[41]；IBD患者肠道菌群中厚壁菌门中的乳杆菌属(Lactobacillus)比例是降低的，而NAFLD患者中则是升高的[41-42]。同时，短链脂肪酸尤其是丁酸钠可以通过改善肠道微生态来保护肠道屏障，并延缓IBD及NAFLD的发展[43-44]，这对二者疾病发展可能同时存在一定作用。

4 展望

目前已发现IBD合并NAFLD的患者逐渐增多。国外已有相关研究提示，相较于代谢性因素而言，IBD患者的肠道疾病严重程度可能对NAFLD的疾病进展有更大的作用[14]。但以上提及的研究均基于欧美人群，我国IBD患者的代谢性因素及肠道症状与国外有一定差异，目前尚缺乏我国关于合并NAFLD的IBD患者的相关大规模研究。同时，目前关于IBD合并NAFLD的发病机制尚不明确，根据已有的研究，我们推测肠道炎症及肠道菌群在此过程中可能发挥重要作用；但目前国内外尚没有相关研究报道，且仍缺乏关于代谢性因素及肠道疾病炎症性程度引起IBD患者的不同NAFLD表型的治疗及预后的前瞻性研究。了解IBD合并NAFLD患者的临床特征及探究IBD合并NAFLD的病因和预后，可提前预测疾病的发生，加强对部分高危人群的检查及预防力度，指导疾病治疗，从而减缓甚至阻止疾病发生，降低疾病严重度，减少医疗及经济负担，改善患者预后。