血清CEA、AFP、CA72-4联合检测评价胃癌分化程度的效能

李绍雪，张承顺，陈文生

胃癌是指起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，在我国该病的发病率在恶性肿瘤中位居第2位，仅次于肺癌，死亡率位居第3位，次于肺癌、肝癌[1]。流行病学资料显示，我国每年胃癌新发和死亡人数分别约为42.4万、30万，分别约占全球范围的42%、40%，且仍有增长趋势[2]。研究指出，胃癌患者5年生存率仅为30%左右[3]，而如何提高此类患者的生存率已成为临床研究的热点。另有报道表明，分化程度可评价肿瘤细胞与相应组织正常细胞的相似度，可衡量癌症患者的恶性潜能，且低分化也是癌症患者预后不良的危险因素[4]。因此探讨准确评价胃癌分化程度的指标十分必要。然而目前临床上多通过病理检查对胃癌的分化程度进行评价，操作复杂且费用高，取病理组织也有一定创伤。血清癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)和糖类抗原72-4(CA72-4)均是胃癌诊疗中常用的肿瘤标志物。王富林等[5]研究指出胃癌患者病例分化程度与血清CEA、AFP和CA72-4均相关，推测三者可用于评价此类患者的分化程度。但上述指标对胃癌患者分化程度的具体评价效能及其联合评价是否可提升效能仍需进一步研究。因此，本研究选取92例胃癌患者和92例健康志愿者进行临床对照研究，旨在为胃癌诊疗研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年2月至2020年9月合肥市第三人民医院收治的92例胃癌患者记为胃癌组；另在同时间段招募92例健康志愿者记为健康组，开展前瞻性研究。胃癌组中，男66例，女26例，年龄30～78岁，平均年龄(59.65±11.13)岁，体质量指数16.5～29.1 kg/m2，平均(22.15±3.10)kg/m2；居住地：城市52例、乡镇40例；临床分期：I期6例、II期31例、III期40例、IV期15例；病理类型：腺癌75例(低分化35例、中分化32例、高分化8例)、鳞癌8例(低分化1例、中分化5例、高分化2例)、腺鳞癌2例(低分化1例、中分化1例)、印戒细胞癌6例(低分化)、未分化癌1例；健康组中，男64例，女28例，年龄25～80岁，平均年龄(60.56±11.38)岁，体质量指数18.0～25.0 kg/m2，平均(22.82±3.41)kg/m2，居住地：城市50例、乡镇42例。两组基线资料差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究获合肥市第三人民医院伦理委员会审批。

1.2 纳入标准和排除标准

纳入标准：①胃癌组患者均经病理学检查证实[6]，且均为初诊患者；②健康组均为招募的健康志愿者；③2组年龄20～80岁，且均签署知情同意书。

排除标准：①复发性胃癌或其它部位原发性恶性肿瘤转移至胃部者；②合并其它类型消化系统疾病者，如肠间质瘤、溃疡性结肠炎等；③合并其它疾病可能影响本研究血清学指标检测结果者，如糖尿病、重型肝炎、宫颈癌前病变等；④妊娠期或哺乳期女性；⑤合并心、脑、肺、肾等器质性疾病者；⑥精神障碍或不依从者。

1.3 方法

血清CEA、AFP和CA72-4水平检测：两组均于纳入研究后次日清晨(胃癌组均在开始治疗前)采用真空抽血管抽取空腹状态下外周血5 mL，按照3 500 r/min转速、10 cm离心半径离心10 min。取上清液采用人血清CEA、AFP、CA72-4水平酶联免疫检测试剂盒(购自武汉博士德生物工程，批号：201812113、201901145、201901106)和全自动生化分析仪(日本日立7600型)、酶标仪(美国Bio-Rad 550型)检测。血清CEA、AFP和CA72-4水平的正常参考范围分别为：≤5 μg/L、≤7.02 ng/mL、<6.9 U/mL[7]。

1.4 观察指标

①对比胃癌组与健康组血清CEA、AFP和CA72-4水平；②对比胃癌组未/低分化与中/高分化患者血清CEA、AFP和CA72-4水平；③分析血清CEA、AFP和CA72-4水平对胃癌组分化程度的评价效能，为减少漏诊，将三者中任一项评价未/低分化即认为联合评价未/低分化。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 胃癌组与健康组血清CEA、AFP和CA72-4水平对比

胃癌组血清CEA、AFP和CA72-4水平均显著高于健康组(P<0.05)，见表1。

2.2 胃癌组未/低分化与中/高分化患者血清CEA、AFP和CA72-4水平对比

胃癌组未/低分化患者性别、年龄、体质量指数、居住地、临床分期与中/高分化患者相比差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。胃癌组未/低分化患者血清CEA、AFP和CA72-4水平均显著高于中/高分化患者(P<0.05)，见表3。

表1 胃癌组与健康组血清CEA、AFP和CA72-4水平对比[M(Q1，Q3)]

表2 胃癌组未/低分化与中/高分化患者一般资料对比

表3 胃癌组未/低分化与中/高分化患者血清CEA、AFP和CA72-4水平对比

2.3 血清CEA、AFP和CA72-4水平对胃癌分化程度的评价效能分析

表4 血清CEA、AFP和CA72-4水平对胃癌组未/低分化的评价效能 [%(n/N)]

3 讨论

胃癌病因病机复杂，至今尚未完全清楚，可能与致癌物质接触、不健康饮食、幽门螺杆菌感染和遗传等因素有关[8-9]，一旦发病，患者身心将会遭受极大打击，乃至威胁到生命。不同分化程度的胃癌患者病情进展状况不同，远期预后也大不相同，因此及早明确胃癌细胞的分化程度十分重要。目前临床上针对胃癌患者常用的血清肿瘤标志物有CEA、AFP、CA72-4以及CA199、CA125等。有研究表明，不同分化程度胃癌患者血清CEA、AFP、CA72-4水平有显著改变，且与影像学参数也有强烈的相关性[10-12]；而CA199、CA125水平受影响因素较多，其中前者在正常腺上皮细胞中也广泛存在，在良性肿瘤和炎症疾病患者中也均有升高，诊断恶性肿瘤的特异度低[13-14]；后者主要存在于卵巢表面上皮，与子宫内膜异位症、感染等均有关，评估胃癌病情的效能也不理想[15]。

本研究结果中胃癌组血清CEA、AFP和CA72-4水平均高于健康组，提示血清CEA、AFP和CA72-4水平升高很可能与胃癌有关。CEA是一种糖类抗原，与起源于胚层的恶性肿瘤有关，在胃癌、结直肠癌、食管癌等疾病中该指标水平均升高，且CEA水平对胃癌患者的预后有良好的预测价值[16-18]。有研究显示[19]，胃癌患者血清CEA水平高于良性肿瘤患者和健康志愿者，本研究与该报道相符。AFP是一种属于白蛋白家族的糖蛋白，多由胎儿肝细胞及卵黄囊合成，在正常成人血清中其含量极低[20]。相关研究显示，AFP具有免疫抑制、生长调节、诱导T淋巴细胞凋亡等多种生理功能，在恶性肿瘤患者中其水平均显著升高[21]。CA72-4属于一种肿瘤相关糖蛋白，是临床常用的胃肠道和卵巢肿瘤标志物，对恶性肿瘤筛查有重要意义[22]。有报道指出，胃癌患者中CA72-4水平高于健康志愿者，且其水平与患者临床分期、淋巴结转移、肿瘤浸润程度等均有关[23]。本研究与上述报道部分结果相符，提示在胃癌患者中监测CA72-4十分重要。

本研究还显示，胃癌组不同分化程度患者的基线资料均接近，表明未/低分化与中/高分化患者具有可比性；未/低分化患者血清CEA、AFP和CA72-4水平均高于中/高分化，提示血清CEA、AFP和CA72-4水平很可能与胃癌患者的分化程度相关。在胃癌患者中，由于恶性肿瘤的发生和刺激，使得血清CEA、AFP和CA72-4水平均升高，且分化程度越低，恶性程度越高，对机体的刺激和危害也越大，因而血清CEA、AFP和CA72-4水平越高[24-25]。有报道显示，血清CEA、AFP和CA72-4水平与恶性肿瘤患者的分化程度有关，本研究与该报道一致[26]。但也有研究指出不同肿瘤分化程度患者血清CEA、AFP和CA72-4水平相近[27]，本研究与其不符，可能由于所选患者病情、既往治疗史、所用检测仪器和试剂的灵敏度差异等所致。在本研究ROC结果中，血清CEA、AFP和CA72-4水平均可评价胃癌患者的分化程度，且三者联合评价未/低分化的灵敏度、特异度、AUC分别为100.00%、91.67%、0.917，灵敏度和AUC均高于单独评价，而特异度与单独预测相当，提示三者联合可提高对胃癌患者分化程度的评价效能，可能由于各项指标单独评价时易受其它因素影响，而采用并联方式评价有利于减少漏诊，且胃癌患者血清CEA、AFP和CA72-4水平显著偏高，与分化程度相关性强，可不显著减少特异度。

综上所述，在胃癌患者中血清CEA、AFP和CA72-4水平偏高，且未/低分化患者血清CEA、AFP和CA72-4水平高于中/高分化患者，三者均可评价胃癌患者的分化程度，其中三者联合的评价效能更理想，建议在临床实践中根据三者水平评价胃癌患者的分化程度并指导临床诊疗。