血清白蛋白水平与极早早产儿重度脑室内出血相关性

张海娜，薛 媛

(开封市儿童医院检验科，河南 开封 475000)

脑室内出血(intraventricular hemorrhage，IVH)是由于脑生发基质组织内的血管破裂，血液进入脑室系统而引起的出血，是新生儿中枢神经系统最常见的出血形式，在妊娠32周之前出生的极低出生体质量(BW)小儿中，其发生率明显增加[1]。出生于第23～26周的早产儿，IVH发生率为20%～30%[2]。IVH Ⅰ～Ⅳ级的发生率在体质量<1 500 g新生儿中为27%，约90%IVH病例在新生儿出生后3 d内出现，20%～40% IVH病例在出生后7 d内延长[3]，约60%重度(Ⅲ～Ⅳ级)IVH早产儿患有脑瘫、智力低下等认知障碍，且预后较差[4]。寻找Ⅲ～Ⅳ级IVH有效生物学预测标志物对早期诊断和治疗具有重要意义。血清白蛋白水平降低已被证实，是多种危重疾病患儿预后不良的有效预测指标[5]。临床对于IVH与血清白蛋白水平相关性尚不清楚。因此，本研究观察出生1 d内血清白蛋白水平与极早早产儿[胎龄(gastational age, GA)<32周]重度IVH发生的相关性，为寻找Ⅲ～Ⅳ级IVH预测标志物提供依据，报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2016年1月30日—2020年12月31日在开封市儿童医院住院的685例极早早产儿(GA<32周)。纳入标准：①GA<32周。②资料完整。③患儿监护人均对研究内容知晓并签订书面同意书。常规头颅超声扫描在新生儿出生7 d进行，并在出院前再次复查。IVH分类基于Papile IVH分类[6]：Ⅰ级(出血波及脑室生发基质)、Ⅱ级(心室系统出血，心室扩张)、Ⅲ级(脑室系统出血，脑室扩张)和Ⅳ级(实质内回声异常，脑室周围出血性梗死)。根据早产儿是否患有IVH，分为重度(Ⅲ～Ⅳ级)IVH组和正常或轻度(Ⅰ～Ⅱ级)IVH组。排除标准：①妊娠32周以后出生的新生儿。②多胎妊娠中出生的胎儿。③母亲怀孕并发死胎。④染色体异常。⑤先天性宫内感染及围产期感染(弓形体病、风疹、巨细胞病毒、疱疹等感染)。⑥资料不全，尤其是缺乏胎盘组织学检查、母亲详细资料和新生儿特征的婴儿。⑦先天头颅畸形。⑧出生后1 d内接受血液制品治疗。

1.2 方法

1.2.1 检测方法 均于出生24 h内抽取2 mL静脉血，采用全自动生化检测仪器(长征复兴CS 6400)检测血清白蛋白水平，使用溴甲酚绿法进行检测。

1.2.2 观察指标 分析IVH发生与早产儿产前和围产期资料间的关系：性别、GA、BW、产前倍他米松治疗(每12小时肌内注射倍他米松12 mg，共治疗2次)情况、小于胎龄儿( small for gestational age，SGA；定义为出生体质量在3%以下)、分娩类型(阴道分娩与剖宫产)、出生时是否发生窒息[定义为10 min 阿普加(Apgar，APGAR)[7]评分<6，pH值<7.0或血液碱剩余<-15 mmol·L-1脐带血]、母亲情况(是否合并妊高征、母亲是否初产、流产史)、胎膜早破情况、宫内窘迫情况、宫内感染情况(定义为无菌环境下伴有临床症状的阳性培养物)、NaHCO3治疗酸中毒[当血液pH值<7.2和(或)<-10 mmol·L-1]、凝血功能障碍[定义为凝血酶原时间低于65%和(或)国际正常比率增加超过1.5和(或)延长的活化部分凝血活酶时间超过45 s]或血小板减少症(定义为血小板减少症计数<100 000 μL)、血清白蛋白水平。

2 结果

2.1 IVH发病率 685例极早早产儿中，无IVH早产儿占45.3%，轻度(Ⅰ～Ⅱ级)IVH的发病率较重度(Ⅲ～Ⅳ级)IVH低。124例血清白蛋白水平<25 g·L-1、346例白蛋白水平25～30 g·L-1、215例白蛋白水平>30 g·L-1。见表1。

表1 IVH各分级发病率

2.2 正常或轻度IVH组和重度IVH组产前和围产期资料比较 2组早产儿GA、BW、产前倍他米松治疗、NaHCO3治疗酸中毒、重度窒息史、机械通气史、经阴道分娩、血清白蛋白水平，差异均有统计学意义(P<0.05)；2组性别、SGA、宫内感染、凝血功能障碍或血小板减少症发生情况、胎膜早破、母亲合并妊高征、胎儿宫内窘迫、初产妇、母亲流产史，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组患者产前和围产期资料比较

续表2 2组患者产前和围产期资料比较

2.3 重度IVH影响因素分析 logistic多因素分析提示，GA、BW、产前倍他米松治疗、重度窒息史、机械通气史、血清白蛋白水平是GA<32极早早产儿重度(Ⅲ～Ⅳ级)IVH的独立危险因素(P<0.05);GA<28周、低BW、存在重度窒息史、机械通气史、产前未接受倍他米松治疗、血清白蛋白<25 g·L-1早产儿更易出现重度IVH。见表3。

表3 logistic多因素回归分析结果

2.4 血清白蛋白预测重度IVH价值 出生24 h血清白蛋白预测重度IVH特异度为68.7 %，灵敏度为78.9 %，受试者操作特征曲线(ROC曲线)并计算曲线下面积(AUC)0.77。见图1。

图1 血清白蛋白预测重度IVH的ROC曲线

3 讨论

IVH好发生于GA<32周、BW<1 500 g的早产儿，发生率高达50 %以上。IVH早产儿预后差，尤其是重度IVH早产儿，20%～40%IVH早产儿在出生后7 d内病情恶化[8]，约60%Ⅲ～Ⅳ级 IVH存在神经功能障碍，如脑瘫、智力低下等，对患儿生长发育以及家庭造成严重影响[3]。产前、产中、产后可能造成胎儿或者新生儿缺氧缺血的因素，均可能导致重度IVH。本研究结果显示，685例极早早产儿中，轻度IVH发病率为 47.7 %，重度IVH发病率为7.0 %。IVH发病率较高，与SZPECHT等[9]研究结果相符。

既往关于血清白蛋白与IVH发病的报道极少。本研究证实，早产儿出生24 h内血清白蛋白水平降低是重度IVH发病的危险因素，出生24 h内血清白蛋白水平<25 g·L-1的早产儿更易发生重度IVH。此外，出生24 h血清白蛋白预测重度IVH特异度为68.7 %，灵敏度为78.9 %，提示出生24 h内血白蛋白水平可能用于预测重度IVH发生具有重要临床意义。蔡志勇等[10]研究报道，早产儿出生后24 h内血清白蛋白水平可用于预测患儿病死率，是有效预测预后的指标。白蛋白具有多种生物学功能，如维持渗透压、参与细胞内信号传导、调节免疫功能、参与炎症反应等。白蛋白降低可降低机体免疫反应，增加炎症反应水平和感染发生。LEVITON等[11]研究证实，炎症反应是IVH发生和脑白质损伤的重要发病机制。目前关于血清白蛋白与IVH发病的机制研究较少，本研究提出血清白蛋白与IVH发病相关，仍需进一步扩大样本量进行研究和证实。

本研究结果还显示，GA<28周、低BW、存在重度窒息史、机械通气史、产前未接受倍他米松治疗更易出现重度IVH。重度窒息史是增加重度IVH风险的因素之一。LIU等[12]观察了GA<37周之前出生的1 122例婴儿中，窒息被认为是IVH的主要危险因素之一。有研究[13]认为，BW<1 500 g的婴儿为IVH危险因素，与本研究结果一致。PARK等[14]发现,机械通气史是早产儿重度IVH的影响因素之一，当机械通气时间>7 d时，风险会进一步增加。类固醇可刺激1型和2型肺细胞发育，通过诱导磷脂合成表面活性物质的合成酶,增加表面活性物质水平的产生，还可上调胎儿肺抗氧化酶和上皮Na+通道基因表达，加速肺液吸收[15]。ROBERTS等[15]研究显示，类固醇激素可降低新生儿IVH死亡风险。2016年对妊娠24周前产前激素治疗随机试验[14]荟萃分析显示，妊娠23周时使用激素治疗，围产期病死率降低(OR0.45，95%CI：0.33～0.60)。SZPECHT等[8]研究观察了267 例早产儿，未接受产前倍他米松治疗、GA<28周、低BW、存在窒息史是重度IVH的危险因素，与本研究结果一致。

综上所述，出生后1 d内白蛋白水平<25 g·L-1早产儿更易发生严重IVH，白蛋白水平预测重度IVH特异度和灵敏度高，可能成为重度IVH生物学预测指标，但仍需要大样本、多中心研究证实。