尘肺并发慢性肺曲霉病误诊为肺结核一例

周萌 梅春林 曹探赜 杜荣辉 杨澄清

尘肺与肺结核均为常见病，因其影像学具有相似性，临床上容易相互误诊。慢性肺曲霉病(chronic pulmonary aspergillosis，CPA)是一种少见的肺部疾病，常继发于结构性肺病如尘肺、肺结核等，临床易漏诊或误诊。本研究通过报道1例尘肺并发肺曲霉病误诊为肺结核12年且反复抗结核治疗4次的患者，分析其误诊原因以提高临床医师对该病的认识。

患者，男，46岁，主因“间断咯血10 d”于2016年3月18日收入武汉市肺科医院呼吸科。患者10 d前无明显诱因出现咯血，色鲜红，无食物残渣，每日10余口，无发热、盗汗，无心悸，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻等不适。曾于2016年3月 7日至3月17日在当地县人民医院住院治疗，予以头孢他啶抗感染及止血等治疗无好转，因胸部CT怀疑肺结核复发转诊至我院。既往史：2004年因“咯血”于2004年11月14日行胸部CT(图1)后在当地县人民医院诊断为“肺结核”，痰菌及结核菌素皮肤试验(PPD试验)结果不详，给予异烟肼(H)+利福平(R)+吡嗪酰胺(Z)+乙胺丁醇(E)抗结核治疗6个月停药。2006年11月2日，患者再次因“咯血”在广东某医院行胸部CT检查(图2)，诊断为“肺结核复发”，痰抗酸染色阴性，给予8H-R-E抗结核治疗8个月后停药。2007年8月12日，患者再次因“咯血”在贵州某医院行胸部CT检查(图3)，诊断为“肺结核复发”，痰抗酸染色阴性，予3H-R-E抗结核治疗3个月后停药。2015年6月8日，患者因再次“咯血”在当地县人民医院行胸部CT检查(图4)，提示病灶进展，痰抗酸染色阴性，临床诊断为耐药结核病，经验性给予6Rft-Lfx-(PAS-INH)-Z/2Rft-Lfx-(PAS-INH)(Rft：利福喷丁；Lfx：左氧氟沙星；PAS-INH：对氨基水杨酸异烟肼)治疗。患者曾在煤矿工作10年，砂场工作10年，工作环境粉尘较多，未做个人防护。

入院查体：体温36.5 ℃，脉搏78次/min，呼吸频率20次/min，血压126/74 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，患者神志清楚，全身皮肤及巩膜未见黄染及出血点，浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音低，未闻及干湿性啰音，心率78次/min，心律齐，未闻及杂音及异常心音，腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，双下肢未肿。入院后血尿粪常规正常，肝肾功能电解质正常，凝血功能正常，C反应蛋白为16.20 mg/L(正常范围：0～5 mg/L)，血红细胞沉降率(ESR)为25 mm/1 h(正常范围：0～15 mm/1 h)，降钙素原为0.10 μg/L(正常范围：0～0.046 μg/L)。PPD试验阴性，γ-干扰素释放试验阴性，1,3-β-D-葡聚糖(G试验)阴性，半乳甘露聚糖试验(GM试验)阴性，痰涂片抗酸染色阴性3次，痰结核分枝杆菌DNA检测阴性，痰GeneXpert MTB/RIF未检出结核分枝杆菌核酸，痰真菌涂片阴性，痰真菌培养阴性，痰普通细菌培养阴性。肿瘤标志物：糖类抗原125、癌胚抗原、甲胎蛋白、细胞角蛋白19片段、神经元特异性烯醇化酶、糖类抗原19-9均在正常范围。乙型肝炎病毒表面抗原阴性，丙型肝炎病毒抗体阴性，梅毒抗体阴性，HIV抗体阴性。心电图正常。2016年3月22日，患者行胸部CT薄层扫描，显示右上肺空洞，可见支气管分叉，余肺散在斑点、结节影(图5)。入院后给予头孢美唑2.0 g/次，2次/d进行抗感染治疗，白眉蛇毒凝血酶2 U/d止血治疗后未再咯血。于2016年3月28日在全麻下行“右侧开胸探查术+右侧胸腔粘连松解术+右上肺叶切除术”，术后大体标本切开后切面可见约2 cm×1.5 cm结节(图6)，边缘见扩张支气管(CT所见空洞)，腔内见黄豆大小灰褐色结节，肺内见弥漫分布粟粒至黄豆大小黑褐色结节，界限清楚，质硬(图7)。病理切片苏木精-伊红染色(hematoxylin-eosin staining，HE)后，通过光学显微镜可见扩张的支气管腔内出现大量聚集成团的真菌菌丝和孢子，支气管管壁结构被破坏，局部见溃疡形成伴大量淋巴细胞、浆细胞及组织细胞浸润(图8)。胸膜下、支气管血管束周围、肺泡间隔出现明显纤维结缔组织增生，广泛形成大小不等玻璃样变的胶原纤维结节伴较多黑色炭末沉着(图9)。组织标本抗酸染色、结核分枝杆菌DNA、GeneXpert MTB/RIF均未检出结核分枝杆菌，普通细菌培养及真菌培养均为阴性。病理诊断右上肺曲霉菌、右上肺符合尘肺改变。术后给予伏立康唑200 mg，1次/d抗真菌治疗3个月停药，2016年10月19日复查胸片显示右肺容积缩小，右侧膈肌上抬，呈术后改变，无复发(图10)。至2021年1月，对患者进行电话随访，确认疾病未再复发。

图1 2004年11月14日，患者行胸部CT(肺窗)检查，显示右上肺空洞影，内似可见内含物，病变周边散在结节，条索影，左肺叶间胸膜可见微结节 图2 2006年11月2日，患者行胸部CT扫描，可见右上肺空洞影伴纤维结节影 图3 2007年8月12日，患者行胸部CT扫描，显示右上肺空洞，可见空气新月征 图4 2015年6月 8日，患者行胸部CT扫描，显示肺气肿背景下上肺为主的小叶间隔不规则增厚伴串珠样高密度结节影、小线样影、条索影、右上肺空洞样改变 图5 2016年3月22日，患者行胸部CT薄层扫描，显示右上肺空洞可见支气管分叉，余肺散在斑点、结节影 图6 患者大体标本切面见约2 cm×1.5 cm结节，边缘见扩张的支气管 图7 患者大体标本肺内见弥漫分布粟粒至黄豆大小黑褐色结节，界限清楚，质硬 图8 光学显微镜可见扩张的支气管腔内存在大量聚集成团的真菌菌丝和孢子，支气管管壁结构被破坏，局部见溃疡形成伴大量淋巴细胞、浆细胞及组织细胞浸润(HE ×100) 图9 矽结节(HE ×100)，肺内弥漫性结节病理切片光学显微镜显示玻璃样变的胶原纤维结节形成伴较多黑色炭末沉着 图10 2016年10月19日，患者复查胸片显示右肺容积缩小，右侧膈肌上抬，右上肺呈术后改变

讨 论

肺结核的诊断以病原学、病理学结果作为确诊依据，而胸部影像学符合肺结核改变，经鉴别诊断排除其他疾病后，同时具备肺结核临床表现或结核感染免疫学证据(PPD试验中度阳性或强阳性、γ干扰素释放试验阳性、结核分枝杆菌抗体阳性)或肺外组织病理检查证实为结核病则可临床诊断为肺结核[1]。继发性肺结核是肺结核中的主要类型，也是最常见类型，主要包括浸润性肺结核、干酪性肺炎、结核球、慢性纤维空洞性肺结核和毁损肺等类型[2]。肺结核常见的CT征象包括空洞、树芽征、小叶中心小结节、肺实变等，肺结核的非典型CT表现包括簇状小结节征、反晕征等[3]。然而同病异影、同影异病客观存在，肺结核影像学表现极易与肺癌、肺部感染性疾病、尘肺等互相误诊，在缺乏病原学或病理学确诊依据时，单纯以影像学诊断肺结核需进行鉴别诊断，排除其他疾病。

尘肺是我国目前危害最严重和最常见的职业病，其诊断原则是根据可靠的生产性矿物性粉尘接触史，以技术质量合格的X射线高千伏或数字X射线摄影(DR)后前位胸片表现为主要依据[4]。尘肺的X线胸片改变具有一定特征性，但不具有特异性[4]，易误诊为肺结核，且尘肺易并发肺结核、肺癌，共病时诊断尤为困难。在一项1178例尘肺及尘肺并发结核病的误诊分析中，73.8%误诊为肺结核，9.4%误诊为肺癌；其中，最常见的误诊原因是读片经验不足、鉴别能力差(45.93%)和忽视患者的职业史(44.99%)[5]。高分辨率CT具有较高的空间分辨率、无器官组织重合，可清晰显示微小病变，对胸部疾病影像诊断具有更高价值。尘肺病理检查为同心圆排列的纤维组织增生性矽结节，质地硬，呈灰白色，对应尘肺的CT表现为增高密度结节影，边界清晰，大小相同，偶尔连接细小线样影，后方和上叶出现弥漫性分布。对于相同层面的小阴影的数目、范围、形态显示更加清晰，在检测病灶气肿、小结节、空洞、钙化等内部结构、大阴影的数量方面更为显著[6]。当胸部影像学提示弥漫性病变时，需常规询问职业史以排除尘肺的可能。

CPA常继发于其他呼吸系统疾病如肺结核、尘肺、慢性阻塞性肺疾病、肺结节病、支气管扩张等。CPA包括单发肺曲霉球、慢性空洞性肺曲霉病、慢性纤维化肺曲霉病、曲霉菌结节及亚急性侵袭性肺曲霉病。诊断包括影像学诊断、病原学诊断及病理学诊断。CPA的诊断需同时满足胸部影像学特征、曲霉菌感染的直接证据或针对曲霉病的免疫学阳性反应并除外其他疾病。CPA影像学特征包括单发或多发的肺曲霉球，新的和(或)不断进展的厚薄不均的空洞样病变，空洞周边常伴肺实质破坏和纤维化，胸膜明显增厚[7]。

本例患者误诊原因主要为：(1)医生对尘肺影像学认识不足，不重视职业史问诊。粗看患者胸部CT扫描显示右上肺不规则厚壁空洞，空洞周边较多结节卫星灶，伴较多纤维条索影，符合继发性肺结核影像学改变。仔细分析患者高分辨率CT，显示为在肺气肿背景下以上肺为主的小叶间隔不规则增厚，伴串珠样高密度结节影、小线样影、条索影，右上肺“空洞样改变”，可见扩张的支气管与“空洞”相连。对于肺部弥漫性病变，尤其是双上肺对称性淋巴管周分布或小叶中心分布为主的高密度结节伴纤维化，进行性肺大块纤维化，纵隔淋巴结增大或以钙化为主，常伴有肺气肿背景需高度怀疑尘肺，应进行职业史的问诊，进行明确诊断。(2)对菌阴肺结核诊断能力不足且判断肺结核活动性不规范。本例患者结核细菌学及结核感染免疫学均为阴性，仅凭胸部影像学及咯血症状反复诊断肺结核及耐药结核病并给予4次抗结核治疗甚至耐药结核病治疗，这反映我国基层结核病诊断能力的不足。初诊时，结核感染免疫学证据可辅助诊断肺结核，对结核感染免疫学阴性患者需谨慎诊断，如诊断性抗结核治疗2个月影像学仍然未见好转需及时行基于气管镜技术的支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)联合分子生物学检测、肺组织活检等提供精准诊断。而对于进行规律抗结核治疗且方案和疗程合理的病原学阴性肺结核患者，诊断结核复发尤其需谨慎。对于存在咯血等临床症状，影像学活动性不确定的患者需借助肺活检、BALF等获得活动性肺结核的证据[8]。(3)对肺曲霉球影像认识不足。此例患者为尘肺基础上右上肺出现局部牵拉性支气管扩张，表现为不规则厚壁“空洞”样，在扩张的支气管内可见内含物，为典型曲霉球，导致反复咯血，多次误诊为肺结核复发而反复行抗结核治疗。肺曲霉球具有典型的影像学特征，表现为慢性空洞内一团球影，可随体位变化而移动，球形影上部或周围可有环形或新月形透光区，即空气新月征[7,9]。具有空气新月征特征性影像时应常规鉴别肺曲霉球。

总之，对于肺部弥漫性病变，首先应详细询问职业史排除是否为尘肺，而对于菌阴肺结核的诊断，应严格按照我国行业诊断标准进行诊断治疗。当影像学具有空气新月征等特征性影像时更应常规鉴别肺曲霉球，尽可能减少误诊漏诊。