心肌淀粉样变性患者的临床特征及预后分析

罗猛，刘洋，杨添添，肖忠秀，苟文，段兴连，毛敏，胡愉皓，杨琦，陈月茗，常静

淀粉样变是指淀粉样前体蛋白异常沉积于全身各个组织器官，常累及皮肤、肾脏、心脏、神经系统、胃肠道等[1]。最严重的淀粉样变是淀粉样前体蛋白病理性沉积于心肌组织中，严重影响心脏结构和功能，患者预后极差。直到2014年，国际上才对该疾病进行规范的命名及分类[2]。因该疾病早期症状轻且多样化，临床上早期诊断困难且误诊率很高，因而错失了治疗时机，以至于临床上诊断和治疗的患者多处于终末期，预后差。本研究旨在对重庆市部分三甲医院的心肌淀粉样变性病例临床特征进行回顾性分析，并评估影响这类患者1年生存率的因素。

1 资料与方法

研究对象：纳入2012年1月1日至2018年12月31日期间来自重庆市部分三甲医院包括（重庆医科大学附属第一医院、重庆医科大学附属第二医院、重庆医科大学附属第三医院、重庆医科大学附属永川医院）的34例有完整数据的心肌淀粉样变性的住院患者。

资料收集：收集入院时患者症状、体征、既往病史及家族史（主要关注是否有全身系统性疾病、自身免疫性疾病、多发性骨髓瘤等）、生化指标包括[心肌肌钙蛋白T（cTnT）、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、前白蛋白、白蛋白、电解质、尿蛋白等]、心电图、超声心动图、心脏磁共振（CMR）、治疗方式（是否化疗及化疗方案）并通过电话及病例系统随访患者疾病进展及生存时间等。

病理活检：所有病例均在知情同意情况下进行了病理活检，包括腹壁脂肪、肾脏、心内膜等，所有病例刚果红染色阳性，在偏光显微镜下见苹果绿双折光物质确诊为淀粉样变性。

统计学方法：应用 SPSS 25.0统计学软件处理数据。符合正态分布计量资料用表示，组间比较用t检验；计数资料以百分数表示，组间比较用χ2检验。应用多因素Logistic分析影响患者1年内生存率的因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

在确诊的34例心肌淀粉样变性患者中，男性19例（55.9%），确诊时平均年龄（59.2±10.5）岁（36～86岁）。从出现症状到明确诊断的平均时间为（15.2±2.9）个月，最短1个月，最长72个月。

初诊时，有17例（50.0%）误诊。最常见误诊疾病为肥厚性心肌病8例（23.5%），其他误诊疾病包括缺血性心肌病4例（11.8%）、肺原性心脏病2例（5.9%）、高血压性心脏病2例（5.9%）、心肌炎1例（2.9%）。

对于临床表现，有8例（23.5%）表现为多浆膜腔积液，声音嘶哑4例（11.8%），晕厥3例（8.8%），皮肤、眼眶紫癜3例（8.8%），舌体肥大2例（5.9%），肝脾肿大8例（23.5%）。此外，有29例（87.9%，29/33）患者白蛋白水平低于35 g/L，30例（96.8%，30/31）前白蛋白水平低于280 g/L，蛋白尿24例（70.6%）。

有15例（44.1%）患者确诊时存在心肌损伤（cTnT ≥0.035 ng/ml）。心电图常见表现为肢体导联低电压20例（58.8%），各种类型传导阻滞15例（44.1%），心房颤动9例（29.5%），异常坏死样Q波8例（23.5%），胸前导联V1～V4R波递增不良3例（8.8%）。

25例（73.5%）患者的超声心动图表现为心室壁不同程度的增厚，其中左心室壁增厚20例（58.8%）、室间隔增厚9例（26.5%）、右心室壁增厚4例（11.8%），其中部分患者表现为左、右心室弥漫性增厚，左心房或右心房增大22例（64.7%），肺动脉高压5例（14.7%），仅4例（11.8%）患者的左心室射血分数＜50%。

8例患者接受了钆增强CMR检查，6例患者存在不同程度的心室壁钆延迟强化，7例表现为心室壁不同程度增厚，仅1例表现为心室增大。

15例（44.1%）患者采取了化疗。化疗方案包括有硼替佐米为基础的化疗方案6例，美法仑为基础的化疗方案2例，沙利度胺/雷利度胺为基础的化疗方案5例，环磷酰胺为基础的化疗方案2例。

在确诊后1年内死亡的患者12例（35.3%）。与生存患者相比，死亡患者的NT-proBNP水平较高（P＜0.05），有心包积液、房室阻滞、cTnT ≥0.035 ng/ml的患者比例均较高（P均＜0.05），肾脏淀粉样变、低血压、晕厥、胸腔积液、腹腔积液、左心室射血分数＜50%、化疗、使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、使用β 受体阻滞剂的差异无统计学意义（表1）。

多因素Logistic回归分析发现，确诊时cTnT ≥0.035 ng/m l（HR=8.931，95%Cl：1.198～66.569，P=0.033）患者1年内死亡风险增高（表2）。

表1 1年内死亡患者与生存患者的临床特征比较[例(%)]

表2 影响心肌淀粉样变性患者1年生存率的多因素Logistic回归分析结果

3 讨论

本研究的病例的分析发现有以下特征：（1）心肌淀粉样变性好发在中老年人群。患者往往无高血压、糖尿病等基础疾病，确诊即心脏受累，预后差；（2）主要就诊症状为双下肢水肿、气促、呼吸困难等非特异性症状，国外研究[3]报道的的相对特异症状有舌体肥大、眼眶皮肤紫癜少见，以至于临床上出现诊断延误及误诊。心肌淀粉样变性患者的主要表现为右心衰竭症状，如水肿、浆膜腔积液等；（3）体表心电图最常见的为肢体导联低电压，与目前国外众多研究一致[4]；（4）最常见的超声心动图表现为心室肥厚及双心房增大。有研究指出肢体导联低电压与室壁肥厚矛盾现象需高度警惕该疾病的可能[5]，然而出现心室壁增厚往往已经是心肌受累的中晚期，且较为特异的“心肌内闪烁”现象[6]需经验丰富超声医师才能注意，本研究中从超声心动图直接提示该现象的仅3例。该疾病导致的心肌肥厚是因为淀粉样前体蛋白的沉积而不是心肌细胞肥大，故早期超声心动图往往表现为舒张功能的异常[7]，早期左心室射血分数无明显下降，当出现射血分数下降往往预示着预后极差[8]，本研究中出现左心室射血分数下降的仅4例患者，且组间未发现统计学差异，可能与本研究病例较少且部分患者存在二尖瓣关闭不全导致测得左心室射血分数高于实际等因素有关。目前有研究指出，运用二维斑点追踪显像超声技术（2D-STE）[9]及三维斑点追踪显像超声技术（3D-STE）[10]可对该疾病进行早期诊断，主要表现为基底部运动减弱、心尖部运动正常的现象并可与肥厚性心肌病相鉴别。

本研究中进行CMR检查的患者几乎均会出现不同程度的心室壁的钆延迟强化。有研究指出，特异度及敏感度能分别达到94%和80%[11]，有望进一步代替活检进行临床诊断。有研究指出，可根据钆延迟强化程度预测预后[12]。临床上许多患者均有肾脏受累，对比剂的使用遇到障碍，目前有研究提示 T1-mapping技术T1值显著延长可与缺血性心肌病鉴别，对肾功能不全患者也可耐受[13]。CMR-组织追踪技术（CMR-FT）可对心室壁各部位的收缩张力进行分析亦会出现基底部减弱而心尖部正常的现象，但较超声心动图更为准确且客观[14]。目前对CMR的新技术研究如火如荼，有望代替病理活检进行心肌淀粉样变性诊断且可能实现早期诊断。

本研究发现，80%～90%患者出现低蛋白血症，而既往研究很少关注这一点。国外有研究指出，心肌淀粉样变性患者几乎都存在营养不良风险，除了常规治疗以外，专业的营养咨询及营养支持可显著改善患者症状及生存率[15]。在目前许多治疗方式均很难改善患者预后的情况下，营养支持治疗是值得临床医生关注的有临床价值的方式。

目前化疗仍是治疗该疾病的一线治疗方式。本研究中，化疗对1年生存率无明显改善，可能与因诊断时大部分患者为梅奥分期Ⅱ～Ⅲ期[cTnT≥0.035 ng/ml或（和）NT-proBNP≥332 ng/L][16]有关。本研究中，所有患者确诊时NT-proBNP均≥332 ng/L。目前，较为成熟的化疗方案的蛋白酶体抑制剂——硼替佐米+地塞米松[17]，烷化剂——美法仑+地塞米松[18]等，但对于梅奥分期Ⅲ期以上的患者，几乎所有的化疗方案均不能显著改善生存率，且化疗前三个月的死亡率很高。

对1年内死亡患者与生存患者进行比较发现，心包积液、房室阻滞、cTnT、NT-proBNP的差异有统计学意义。浆膜腔积液尤其心包积液往往是疾病晚期的表现，房室阻滞是淀粉样前体蛋白沉积损害传导系统所致，往往提示心肌受损严重[3]。研究指出，使用cTnT与NT-proBNP可作为评估病情严重的指标，当其水平升高时提示心肌受损严重，预后差，尤其当NT-proBNP＞8 500 ng/L时，生存中位时间仅有3个月[19]。国内一项研究发现，NT-proBNP也是射血分数中间值心力衰竭患者预后不良的预测因素之一[20]。本研究证实，cTnT的升高可提示患者1年内死亡风险增高。在本研究中，15例（44.1%）患者确诊时cTnT ≥0.035 ng/ml，在12例死亡患者中10例（83.3%）患者的cTnT ≥0.035 ng/ml，这提示患者确诊时心肌损伤严重，预示着预后极差。国外有报道称，出现晕厥的心肌淀粉样变性患者生存时间较无晕厥的患者显著降低[21]，近年来，国内一些病例研究亦提示出现晕厥患者生存率下降[22]，然而，本研究未发现晕厥可作为短期死亡风险增加的危险因素，可能与病例数较少有关，这还有待于进一步临床研究。

本研究的不足：（1）本研究的病例只进行了刚果红染色确诊为淀粉样心肌病，但未进一步行免疫组化分型，但目前对于心肌淀粉样变性的治疗中不同类型的治疗方式截然不同，而且预后差距亦很大。（2）本研究病例数较少，故导致对预后因素的评价不够准确，有待于更多的临床病例的收集。

中国心血管健康与疾病报告2019指出，我国目前心力衰竭住院患者的死亡率总体呈下降趋势，然而一些少见病因所致心力衰竭生存期仍很短[23]。心肌淀粉样变性起病隐秘，临床上误诊率高，治疗效果不佳，短期死亡率很高，需进一步加深对该疾病的认知。目前，已有许多无创检查可运用于该疾病的辅助诊断，在做到诊断的同时应进一步明确类型，不同类型的治疗及预后截然不同，相信随着诊断技术及各种新的治疗方式的问世将大大改善该疾病的预后。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突