CSE/H2S通路对心肌缺血再灌注损伤保护作用的研究进展

陈品珍　成细华　廖菁　陈聪　童巧珍　刘洋　张仪　袁梦

〔摘要〕 再灌注是急性心肌梗死常用的治疗措施，但再灌注常导致心肌舒缩功能障碍、心肌细胞不可逆损伤加重等并发症，引起心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemia reperfusion injury， MIRI）。胱硫醚-γ-裂解酶（cystathionine-γ-lyase， CSE）/硫化氢（hydrogen sulfide， H2S）通路在MIRI发生发展中起关键保护作用，其机制包括保护线粒体、抗氧化应激、调节内皮一氧化氮合酶活性等多方面，故本文从CSE/H2S产生的调节因素，对MIRI的保护机制及中西医临床应用的最新研究进展作一阐述。

〔关键词〕 心肌缺血再灌注损伤;CSE/H2S通路;作用机制;H2S供体

〔中图分类号〕R2;R541       〔文献标志码〕A       〔文章编号〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.01.030

〔Abstract〕 Reperfusion is a common treatment in acute myocardial infarction. However， reperfusion can cause myocardial systolic and diastolic dysfunction， and aggravate irreversible damage to myocardial cells and other complications， cause myocardial ischemia reperfusion injury （MIRI）. The cystathionine-γ-lyase （CSE） / hydrogen sulfide （H2S） pathway plays an important role in the occurrence and development of MIRI， with protective effects including protection of mitochondria， anti-oxidative stress， regulation of endothelial nitric oxide synthase activity. This paper will review the research advances of the regulatory factors for CSE/H2S production， the protective mechanism of MIRI， and the clinical application.

〔Keywords〕 myocardial ischemia reperfusion injury; CSE/H2S pathway; mechanism of action; H2S donors

隨着溶栓及经皮冠状动脉介入再灌注治疗的开展，急性心肌梗死致死率显著下降，但再灌注常导致心律失常、心肌舒缩功能障碍及心肌细胞不可逆损伤加重等并发症，引起心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemia reperfusion injury， MIRI），成为临床亟待解决的难题。氧自由基爆发、钙超载、线粒体损伤、细胞自噬、细胞凋亡和坏死、炎症等是MIRI病理过程发生发展的重要机制。硫化氢（H2S）是高度扩散的气体信号分子，参与不同的生理和病理过程，在心血管系统疾病方面意义显著，对MIRI具有重要保护作用。胱硫醚-γ-裂解酶（cystathionine gamma-lyase， CSE）是一种主要的H2S产生酶，经CSE合成的内源性H2S可有抗细胞凋亡、细胞炎症、氧化应激等生物活性，对内质网、线粒体和核转录因子等具有强大的调节作用[1]。内源性H2S对缺血再灌注损伤的作用研究为未来H2S医学临床应用奠定了基础，但CSE/H2S通路具体怎么保护MIRI，目前尚未明确，相关机制和临床研究仍需进一步加强。因此，本文就CSE/H2S通路表达的影响因素，对MIRI保护作用机制，以及中西医临床应用情况的最新研究进展作一阐述。

1 H2S的性质及合成

H2S是一种无色、臭鸡蛋气味且易燃的水溶性小分子气体，具有持续产生、弥散迅速和作用广泛等特点，其水溶液具有弱酸性的pH。在pH值为7.4的水溶液中（体液和组织匀浆中），非解离形式的H2S少于H2S总量的1/5，其余解离为H+、HS-以及少量的S2-，它具有亲脂性，因此，可以通过细胞膜自由扩散[2]。内源性H2S从体内L-半胱氨酸，D-半胱氨酸和L-高半胱氨酸产生，其合成至少涉及4种酶：胱硫醚-β-合酶（cystathionine β synthase， CBS）、胱硫醚-γ-裂解酶（cystathionine gamma-lyase， CSE）、巯基丙酮酸硫转移酶（3-mercaptopyruvate sulfurtransferase， 3-MST）和半胱氨酸氨基转移酶（cysteine aminotransferase， CAT）。

2 CSE/H2S通路的活化及其影响因素

在哺乳动物中，酶的分布具有组织特异性，CSE的活动主要集中在心脏、血管、肝脏、肾脏、大脑、小肠、胃、子宫、胰腺和胰岛，在心血管系统中，CSE是控制内源性H2S生成主要的酶[3]。经CSE/H2S通路的生物合成途径有：通过CSE将由两个L-半胱氨酸分子合成的L-胱氨酸二聚体转化为丙酮酸、NH3和硫代半胱氨酸，然后通过非酶途径，将硫代半胱氨酸转化为L-半胱氨酸，并伴随H2S释放;相反，在含有巯基（R-SH）的化合物（如谷胱甘肽或半胱氨酸）中，CSE则催化硫代半胱氨酸转化为H2S和cysSR[4]，CSE也可以利用高半胱氨酸为底物生成H2S。 CSE的活性和表达以及H2S的产生受许多辅助因子的调节，如Ca2+、Sp1转录因子、miRNA、核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）等。H2S生成受细胞内Ca2+浓度的调节，但Ca2+的精确浓度至关重要，在较低Ca2+浓度（0～1×10-4 mmol/L）下可有效产生H2S，当Ca2+浓度达到3×10-4 mmol/L，甚至高达3×10-3 mmol/L时，产量明显下降;CSE是磷酸吡哆醛（pyridoxal phosphate， PLP）依赖性酶，缺乏PLP时，即使在稳定较低Ca2+浓度时，H2S的产量也会降低，说明CSE/H2S通路表达的产量很大程度取决于PLP，其与Ca2+可能促进半胱氨酸与PLP之间的键形成，从而提高H2S的产生有关，当细胞内Ca2+浓度超载时，键的形成受到抑制[5]。另外，Ca2+还可通过增强钙调蛋白（calmodulin， CaM）的活性促进CSE表达[6]。特异性蛋白1（specific protein 1， SP1）可直接结合到CSE的启动子区而上调CSE的转录[7]。CSE的基因表达亦与

miRNA-21、miRNA-22以及miRNA-30 3种miRNA调控有关，其中miRNA-21和miRNA-22通过抑制SP1，从而抑制CSE的表达;miRNA30则通过直接抑制CSE的表达来减少H2S的合成[8]。雌激素也通过直接上调SP1促进CSE的转录，并且抑制内质网介导的miRNA-22，减少miRNA-22对SP1的抑制，间接促进CSE/H2S通路的表达;但同时，miRNA-22对雌激素也有抑制作用[7]。NF-κB是体内非常关键的转录调节因子，具有参与炎症反应和抗凋亡等作用，可与巨噬细胞中的启动子区域结合来调节CSE/H2S通路的表达[9]。通过CSE/H2S通路也可以上调NF-κB的DNA结合活性，使NF-κB p65亚基巯基化，促进其与活化的核糖体蛋白S3（ribosomal protein S3， RPS3）结合，从而触发了抗凋亡基因的转录[10]。

3 CSE/H2S通路在MIRI中的保护作用机制

内源性CSE/H2S通路的表达已被证明是缺血期和再灌注期引起梗塞限制效应的关键步骤 [11]，适当增强CSE/H2S通路的表达可以保护心肌功能，其机制与H2S促进NO的利用、促使蛋白质S-巯基化、保护线粒体功能等有关。

3.1  促进NO的生物利用

NO对调节心血管系统的生理作用及对损伤的反应至关重要，H2S在心血管系统中的许多有益作用依赖NO。富含脯氨酸的酪氨酸激酶2（proline-rich tyrosine kinase 2， PYK2）可直接抑制内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase， eNOS）活性，而内源性CSE/H2S通路的表达减轻了PYK2对eNOS的抑制作用，使后者产生更多的NO，增加NO的生物利用度，促进心肌细胞存活[12];King等[13]报道，相对于正常组，缺乏CSE的小鼠在eNOS活性位点eNOSS1177上具有明显较低的磷酸化，而在抑制位点eNOST495上具有较高的磷酸化，显示eNOS功能受损，H2S治疗又可恢复eNOS功能，H2S介导的MIRI保护作用很大程度上取决于eNOS的激活和NO的产生。此外，NO也可直接作用于CSE使某些自由的巯基亚硝基化，以及增加环鸟苷酸依赖的蛋白激酶活性而促进CSE/H2S通路的表达。

3.2  促进蛋白质硫巯基化修饰

H2S将靶蛋白半胱氨酸的巯基（-SH）转变为硫巯基（-SSH），從而调节靶蛋白的结构和功能，这被称为蛋白质的硫巯基化修饰（S-sulfhydration，S-巯基化），可以介导H2S引发的大多数MIRI保护作用[14]。H2S诱导的S-巯基化可修饰内流性K+通道亚基Kir6.1上的半胱氨酸残基，被修饰后的半胱氨酸残基可促进其与磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸结合，从而保持K+通道的开放构象，调控MIRI损伤中的血管舒张，有降压和心脏保护作用[15]。H2S诱导NFκB p65亚基上Cys38的S-巯基化修饰，刺激NFκB与RPS3的结合，从而增加了抗凋亡基因的转录[16]。

3.3  保护线粒体功能

在心肌再灌注期间，再灌注过程中氧含量的显著增加可防止严重的心脏损害，但也会产生过量的ROS，与肌膜网状蛋白相互作用诱导细胞内线粒体Ca2+超载，此事件导致线粒体通透性过渡孔（mitochondrial permeability transition pore， MPTP）开放，使细胞色素c和其他促凋亡介质的释放导致细胞死亡[17]。增强的H2S水平可通过限制线粒体ROS的产生和抑制MPTP的开放，维持膜完整性，保持线粒体功能，预防心肌梗死。此外，心肌线粒体ATP敏感性钾通道（mitochondrial ATP-sensitive potassium channel， mitoKATP）的开放对MIRI的心脏保护起着关键作用[18]，用CSE抑制剂抑制H2S产生和用5-羟基癸酸盐阻断mitoKATP的开放均可逆转心脏保护作用，表明激活mitoKATP通道可能是H2S的另一MIRI保护机制[19]。

4 H2S供体的临床应用研究

H2S供体是指能够释放H2S的一类化合物。迄今为止，已报道了多种类型的H2S供体，可以通过不同机制来影响MIRI。

4.1  无机H2S供体

无机硫化物盐NaHS和Na2S是最初用于研究H2S对心肌梗死保护作用的H2S供体，但临床使用困难，如出现H2S浓度突然升高、脱靶等毒性作用。Benjamin E等[20]首次发现H2S缓释剂GYY4137可模拟CSE合成内源性H2S过程，对MIRI展现保护作用，其机制与PI3K/Akt/eNOS/GSK-3β通路的激活有关。GYY4137缓释剂作为较稳定、毒副作用相对低的H2S供体，用于研究H2S的细胞功能调节和急性心血管调节病理生理作用机制，现仅适用于急性动物实验[21]。H2S缓释剂八硫烷（SG1002）在预防、治疗缺血性心力衰竭中具有潜力，该药物在大鼠治疗压力超负荷引起心力衰竭的发展过程中，具有保持线粒体功能、降低氧化应激的特性，从而防止心脏代偿失调[22]。在临床研究中，发现SG1002可提高心力衰竭患者的血液H2S水平和增加NO生物利用度，改善心室功能等[23]。

4.2  有机H2S供体

相对于无机硫化物盐的不可控性，有机H2S供体更加稳定可控，类似于持续产生内源性H2S，是减轻MIRI的新颖有效的辅助干预措施。线粒体靶向H2S供体AP39能使H2S供体直接选择性递送至线粒体中，增加线粒体中的H2S浓度，通过亲环蛋白D非依赖性机制，抑制MPTP的开放，保护心肌细胞[24-25]。硫代氨基酸以较慢的速率释放H2S，硫代缬氨酸和硫代甘氨酸可增强cGMP的形成并促进小鼠主动脉环的血管舒张、降低动脉血压、减少氧化应激，其机制可能涉及Akt的激活[26]。N-（苯甲酰硫基）苯甲酰胺化合物亦可呈时间依赖性地释放H2S，其中化合物NSHD-1、NSHD-2、NSHD-6在氧化损伤的细胞模型中有显著的细胞保护作用，NSHD-1和NSHD-2则在小鼠MIRI模型中表现出保护作用[27]。H2S供体4-羧基苯基异硫氰酸酯（4-carboxyphenyl isothiocyanate， PhNCS-COOH）可激活mitoKATP通道和减轻氧化应激，促进针对MIRI的保护作用[28-29]。

4.3  H2S載体结合物

H2S供体分子与载体结合是H2S供体成药开发的另一热点，利用载体的特点，可以达到长效、缓控式释放H2S的目的，也可将材料制成支架或伤口敷料等，在局部发挥作用，具有广泛的应用前景。比如GYY4137与丝素蛋白支架结合，其H2S的释放动力学取决于GYY4137的量，可实现H2S持久释放，且无细胞毒性[30]。二烯丙基三硫醚（diallyl trisulfide，DATs）与多孔二氧化硅纳米颗粒结合，通过GSH激活，可以缓慢可控地释放H2S，对心肌以及移植内皮组织的缺血再灌注损伤具有保护作用[31]。另有研究发现，将APTC（一种小分子H2S供体）接合到藻酸盐（alginate， ALG-CHO）上，可模拟内源性H2S缓慢和连续的释放过程，然后引入四苯胺（一种导电低聚物）和脂肪干细胞（adipose-derived stem cells， ADSCs），通过ALG-CHO和凝胶的席夫碱反应，形成一种载有干细胞的导电性H2S释放水凝胶，心脏局部注射该水凝胶后，显示出大鼠心肌中的H2S浓度升高和ADSCs的存活期更长，伴随心脏相关miRNA（Cx43，α-SMA和cTnT）和血管生成因子（VEGFA、Ang-1）的上调，炎症因子（TNF-α）的下调，有效改善了心肌梗死区的微环境[32]。

4.4  H2S对MIRI保护作用的量效关系

有研究表明，H2S的心脏生物效应在其组织浓度上有所不同，其中低浓度的H2S通过电子转移刺激线粒体电子传输链增加细胞内ATP水平，增强抗氧化、抗炎作用，刺激血管舒张和血管生成;然而， H2S浓度突然的激增则抑制线粒体呼吸，降低细胞内ATP水平，促进MPTP的开放，具有促细胞坏死或凋亡的作用，加重心肌再灌注损伤[33]。另有研究[34]发现，长期使用NaSH的剂量为0.56和1.6 mg/kg，不低于0.28 mg/kg或更高（如2.8、5.6 mg/kg）的剂量对MIRI具有保护作用，但高于5.6 mg/kg时，对心肌反而有损伤作用。并且不同H2S供体的心脏保护剂量因不同的动物模型而异，例如GYY4137的心脏保护剂量在小鼠模型的剂量为26.6 umol/kg，而在大鼠中为小鼠的10倍[35]。以上均表明H2S供体的心脏保护剂量需要进一步研究。

5 中医药与内源性H2S

中医学认为MIRI属“胸痹”范畴，“心脉闭阻”为其基本病机，临床多以活血化瘀法治疗，化瘀又多以益气、行气为主。内源性H2S有可能是中医“气”概念中的一个基础物质，其生理功能是气化的表达形式。中医药可以从整体观调节MIRI时组织内H2S的含量，通过改善心脏的微循环功能，在MIRI中发挥重要作用。研究显示[36]加味丹参饮亦可以上调CSE，促进内源性H2S生成等以保护MIRI模型小鼠的心肌组织细胞结构。大蒜为传统中药，来源于大蒜中的有机多硫化合物DATS在GSH催化下缓释内源性H2S，激活eNOS/NO信号通路，增加NO生物利用度以及改善再灌注后线粒体的呼吸和耦合保护MIRI[37]。

6 结语与展望

综上所述，内源性H2S的生物学特征及病理生理学作用均揭示了其在MIRI中对心肌的保护作用，为临床上心肌保护工作的开展与应用提供了新思路和实验依据。目前，关于H2S对MIRI的作用研究多为大鼠、兔等啮齿类动物的实验研究，而高等哺乳动物研究不多。在临床试验中，随机招募的绝大多数患者具有共病和/或风险因素，包括糖尿病、心衰、高脂血症和高血压等，这些也给临床试验带来干扰。尽管大多数患者使用标准药物，但在试验过程中，使用到的其他背景药物对心脏保护疗效的影响常被忽略。今后，在探讨内源性H2S与MIRI的关系时，不仅要加深对其单一作用及靶点的认识，还更应注重整体把握，特别是发挥中医药综合多靶点、全方位的优势，系统地将各种影响因素有机结合。与此同时，干预过程中尤其应注重各种H2S供体相关药物的差异化以及相关的合理浓度，尽量减少甚至避免H2S带来的伤害，发挥其心血管保护作用。

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