血清STIP-1、CA125a和CA125b诊断子宫腺肌病的临床价值

江烨伶

复旦大学附属妇产科医院妇科，上海 200082

子宫内膜异位症中有一种特殊类型为子宫腺肌病，是引起女性不孕的常见原因，以痛经、月经失调和不孕等为主要临床表现，往往发生在40岁以上的妇女，并且其发病率呈逐年上升的趋势。由于子宫腺肌病患者的症状和体征往往复杂多变，超过25%的患者无任何症状和体征，对这些患者的诊断往往具有一定的难度[1-2]。传统对子宫腺肌病的诊断主要靠临床症状、体征和B超等检查，往往无法准确和快速地确诊，最终需要病理检查来确诊，但由于其具有创伤性，并不适合早期的诊断[3-4]。血清CA125和中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)在腺肌病的检测具有一定的临床价值，但其诊断效能仍有提升空间[5-6]。现有研究显示，磷酸化应激诱导蛋白1(STIP-1)在子宫腺肌病组织中过度表达[7]，子宫腺肌病患者血清STIP-1水平出现明显升高[8]，但对子宫腺肌病的诊断是否有价值仍不清楚。本研究通过对NLR和CA125指标的改良，并结合血清STIP-1水平观察这些指标对子宫腺肌病的诊断价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2018年1月至2019年12月在本院就诊、病理确诊为子宫腺肌病的93例患者为子宫腺肌病组，患者年龄35～59岁、平均(47.56±6.34)岁，平均体质量(56.27±4.37)kg，病程2～8年、平均(5.62±1.06)年，有痛经53例、无痛经40例。纳入标准：(1)均由于患者经血过多行病理诊断确诊为子宫腺肌病；(2)均知情同意，并签字确认；(3)研究经医院伦理委员会审核通过。排除标准：合并其他妇科疾病；患肿瘤性疾病；有心、肝、肾等重要脏器功能不全；患高血压、糖尿病和冠心病等慢性疾病；有肝炎、结核和肺部感染等急慢性感染；有智力障碍和精神性疾病；患自身免疫性疾病。选择同期在本院健康体检者49例为健康对照组，年龄37～59岁、平均(46.91±7.18)岁，平均体质量(56.03±5.27)kg。两组研究对象年龄、体质量差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1病理分级 根据术后病理，按子宫腺肌病侵入子宫肌层深度分为3级：从内膜侵入肌层超过肌层中部为Ⅲ级,从内膜侵入子宫肌层中部为Ⅱ级,从内膜侵入子宫浅肌层为Ⅰ级。本研究子宫腺肌病患者Ⅰ级16例、Ⅱ级24例、Ⅲ级53例。

1.2.2血清标本的留取和检测 采集所有研究对象空腹血约5 mL，静置大约30 min予以离心，离心速度3 000 r/min，离心半径为15 cm，离心15 min，留取上清液。采用酶联免疫吸附试验检测血清STIP-1和CA125水平，将需要检测标本和试剂恢复到室温，按照试剂盒说明书操作，采用酶标仪检测各个检测孔的吸光度(A)，检测的波长设定为450 nm，参照波长为630 nm，根据标准样品A值绘制出标准曲线，然后将样品孔的A值代入标准曲线，计算出STIP-1和CA125水平。血常规采用自动生化仪进行检测，并检测出血小板(PLT)、淋巴细胞和中性粒细胞水平。试剂盒采用由美国Syntron公司生产。NLR为中性粒细胞与淋巴细胞的比值，对CA125改良分别记为CA125a和CA125b，CA125a=lg(CA125×PLT×109)，CA125b=lg(CA125×NLR)。

1.2.3观察指标 (1)观察健康对照组和子宫腺肌病组血清STIP-1、CA125a、CA125b和CA125水平的变化，以及这3项指标诊断子宫腺肌病的效能。(2)观察血清STIP-1、CA125a和CA125b水平与子宫腺肌病严重程度、痛经的关系，以及STIP-1、CA125a和CA125b之间的相关性。

2 结 果

2.1两组受试者血清STIP-1、CA125a、CA125b和CA125水平的比较 从表1可知，子宫腺肌病组患者血清STIP-1、CA125a、CA125b和CA125水平明显高于健康对照组(P<0.01)。

表1 两组受试者血清STIP-1、CA125a、CA125b和CA125水平的比较

2.2血清STIP-1、CA125a、CA125b和CA125诊断子宫腺肌病的效能 从表2和图1可知，血清STIP-1、CA125a和CA125b水平对子宫腺肌病的诊断效能明显优于CA125(P<0.05)，综合3个指标进行Logistic回归得方程Y=2.27×XSTIP-1+1.65×XCA125a+2.04×XCA125b-48.74，STIP-1、CA125a、CA125b联合检测的灵敏度为94.6%，特异度为91.8%，AUC为0.975，均明显高于STIP-1、CA125a和CA125b单项检测(P<0.001)，而STIP-1、CA125a和CA125b单项检测的灵敏度、特异度、AUC比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

表2 血清STIP-1、CA125a、CA125b和CA125诊断子宫腺肌病的效能比较

图1 血清STIP-1、CA125a、CA125b和CA125诊断

2.3血清STIP-1、CA125a和CA125b水平与子宫腺肌病病理分级的关系 从表3可知，子宫腺肌病病理Ⅲ级患者的血清STIP-1、CA125a和CA125b水平明显高于Ⅱ级和Ⅰ级(P<0.01)，且Ⅱ级患者STIP-1、CA125a和CA125b水平同样明显高于Ⅰ级患者(P<0.01)。

表3 血清STIP-1、CA125a和CA125b水平与子宫腺肌病病理分级的关系

2.4血清STIP-1、CA125a和CA125b水平与痛经的关系 从表4可知，子宫腺肌病有痛经的患者血清STIP-1、CA125a和CA125b水平明显高于无痛经的患者(P<0.05)。

表4 血清STIP-1、CA125a和CA125b水平与痛经的关系

2.5子宫腺肌病患者血清STIP-1、CA125a和CA125b水平之间的相关性 子宫腺肌病患者血清STIP-1水平与CA125a(r=0.761，P<0.01)和CA125b水平(r=0.814，P<0.01)呈正相关，CA125a水平与CA125b水平呈正相关(r=0.786，P<0.01)。

3 讨 论

子宫腺肌病是子宫内膜的腺体侵袭到子宫肌层生长，常常由于痛经、月经量和生育能力明显下降，导致患者生活质量下降[9-10]。当机体面临环境胁迫或者各种病理时，细胞会产生各种胁迫信号，导致基因和蛋白表达的改变，表现为蛋白合成受到抑制，而热休克蛋白(Hsp)出现明显的上调，从而保护细胞免受胁迫的影响，在此过程中Hsp有许多辅助伴侣分子的参与，STIP-1为其中的一种[11]。STIP-1主要位于人11q13.1染色体上，含有14个外显子，其作为磷酸化应激诱导蛋白，能够与Hsp70和Hsp90结合成复合物，同时与其他蛋白质结合成复合物，参与了多种生物学通路的过程，如蛋白质折叠、转录、信号转导和细胞分裂等病理生理过程，近年来研究证实STIP-1参与了肿瘤细胞的生长、分化和增殖[12]。本研究显示，子宫腺肌病组患者血清STIP-1水平明显高于健康对照组，并且发现STIP-1在诊断子宫腺肌病时具有较高的灵敏度和特异度，其水平随着子宫腺肌病病理分级的升高而表达增加(P<0.001)，且在子宫腺肌病有痛经的患者血清STIP-1水平明显高于无痛经者(P<0.001)。关于STIP-1在子宫腺肌病中的文献较少，TSAI等[7]研究发现，子宫内膜异位症或者子宫腺肌病组织中STIP-1水平出现明显升高，并且证实STIP-1基因表达是引起子宫内膜异位症或者子宫腺肌病的危险指标。另一项研究结果显示，子宫腺肌病和子宫内膜异位症患者血清或者组织STIP-1水平出现明显升高，敲低STIP-1表达后出现MMP-9的表达水平明显降低，在体外试验中证实STIP-1与MMP-9启动子结合，促进MMP-9的表达，并认为STIP-1与子宫内膜异位症或者子宫腺肌病具有明显相关性[8]。血清STIP-1水平与子宫内膜异位症或者子宫腺肌病的研究仍较少，结合本研究发现：STIP-1不仅参与了子宫腺肌病的发生、发展，而且在诊断子宫腺肌病方面具有重要的临床价值。

CA125是卵巢癌的相关肿瘤标志物，为一种糖蛋白抗原，现已经被用于子宫腺肌病的诊断，并且证实子宫腺肌病患者血清CA125水平是正常内膜患者的2～4倍，在诊断子宫腺肌病方面有一定的辅助诊断价值[13-14]。由于血清CA125水平常常会受到多种因素如盆腔炎、激素水平和月经周期的影响，因此单独检测CA125水平在诊断子宫腺肌病具有一定的局限性[15]。近年来研究显示，CA125、PLT和中性粒细胞等直接参与了子宫内膜异位症的病理生理过程[15]。在子宫内膜异位症患者外周血中发现中性粒细胞升高，而淋巴细胞降低，导致NLR升高[17]，并且发现NLR升高与子宫内膜异位症严重程度呈正相关，联合CA125的检测能够提高诊断子宫内膜异位症的灵敏度和特异度[18]。本研究将PLT和CA125进行修正成CA125a，将NLR和CA125整合成CA125b，发现子宫腺肌病患者CA125a和CA125b水平与CA125一样高于健康对照组，并且发现CA125a和CA125b水平在诊断子宫腺肌病的效能明显优于CA125，说明经过修正后的CA125a和CA125b诊断子宫腺肌病的效能有了明显提高，将参与子宫腺肌病中的炎症指标和肿瘤标志物整合到这些指标中，改良后的CA125更加能够体现诊断子宫腺肌病的价值。本研究还发现，CA125a和CA125b水平与子宫腺肌病的病理分级呈正相关，同时子宫腺肌病有痛经的患者血清CA125a和CA125b水平明显高于无痛经的患者，说明CA125a和CA125b参与了子宫腺肌病的发生、发展。

本研究发现，子宫腺肌病患者血清STIP-1水平与CA125a、CA125b水平呈正相关，CA125a水平与CA125b水平呈正相关，说明STIP-1、CA125a和CA125b存在某种联系，需要进一步研究。本研究还发现，联合STIP-1、CA125a和CA125b联合检测在诊断子宫腺肌病的灵敏度为94.6%，特异度为91.8%，而AUC为0.975，均明显高于STIP-1、CA125a和CA125b单项检测，说明这3项指标在诊断子宫腺肌病方面具有一定的互补性，其内在机制仍需要进一步研究。

总之，血清STIP-1、CA125a和CA125b参与了子宫腺肌病的病理生理过程，对子宫腺肌病具有较高的诊断效能，值得临床推广。