环孢素治疗特发性膜性肾病的有效血药浓度研究

董园园

（晋煤集团总医院，山西 晋城）

0 引言

特发性膜性肾病是成人肾病综合征最常见的病理类型之一，持续肾病水平的蛋白尿常预示预后较差，而完全或部分缓解通常提示长期肾脏良好或病情进展延缓。近年来我国膜性肾病发生率显著升高，大约在30.7%～53.5%[1-2]。KDIGO在2012 年推荐采用激素联合环磷酰胺或联合钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）治疗特发性膜性肾病，常见的CNIs 包括环孢素和他克莫司，环孢素疗效确切，较他克莫司便宜，可减少激素剂量，在临床上应用较多，但也存在肾毒性、转氨酶升高、高血压、多毛症、齿龈增生等副作用[3-4]，肾毒性可能与环孢素的血药浓度有关[5]。有文献建议环孢素血药谷浓度为125～175 ng/mL[6]，但临床发现在低于100 ng/mL 部分患者即可达到临床缓解，本次研究的主旨是为探索低剂量的环孢素治疗特发性膜性肾病的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料

搜集2016 年1 月至2020 年1 月于晋煤集团总医院肾内科诊断为特发性膜性肾病且临床表现为肾病综合征的初治患者。入选标准：患者经过肾活检确诊为特发性膜性肾病，尿蛋白定量均＞3.5 g/d，Scr＜133 μmol/L。使用激素联合环孢素治疗，且于门诊规律随访。排除标准：排除乙肝、系统性红斑狼疮、使用药物（如非甾体类抗炎药、金和汞复合物等）、恶性肿瘤。其中31 例特发性膜性肾病患者符合上述标准，其中男19 例，女12 例，年龄在18～70 岁，平均年龄（48±15）岁。以环孢素波谷浓度100 ng/mL 为界值分为两组，其中13 例患者属于高环孢素浓度组，18 例患者属于低环孢素浓度组。

1.2 方法

特发性膜性肾病患者均先采用激素治疗，服药期间密切关注特发性膜性肾病患者的尿蛋白定量。泼尼松初始剂量0.25～0.5mg/kg/d，服用2 个月后，之后逐渐递减剂量，每月减少2.5～5 mg。环孢素治疗，采用口服形式，初始剂量在1～2 mg/（kg·d），分2 次服用。每月调整20%～30% 的剂量直至将环孢素的波谷浓度调整到65～150 mg/mL 且维持至少6个月。若尿蛋白小于1 g/24 h，则之后每月递减10%～20%，直至达到维持剂量0.6～1 mg/kg/d。若出现血清肌酐上升＞30%，则剂量减半；若血肌酐仍无法恢复，则停用环孢素。

1.3 观察指标

血压、血清肌酐、血清尿素氮、血清尿酸、血清白蛋白、24 h 尿蛋白定量、环孢素CO、血常规、体重、每次随访时记录患者血压及临床症状

1.4 结局测定

完全缓解：尿蛋白小于0.3 g/d，同时血清白蛋白＞35 g/L，且血清肌酐正常；部分缓解：尿蛋白较峰值减少至少50%，且处于0.3～3.4g/d，血白蛋白＞35 g/L，以及SCr 稳定；无效：尿蛋白定量下降＜50%，或尿蛋白＞3.5 g/d，或血白蛋白小于35 g/L。复发：在缓解后再次出现肾病水平的蛋白尿。缓解时间是指从开始使用激素和环孢素治疗至缓解（完全缓解或部分缓解）的时间。复发时间是指从开始缓解到第1 次复发的时间。环孢素相关高血压：当患者新发高血压或既往虽有高血压，但收缩压或舒张压较平时增加20 mmHg。环孢素相关高尿酸血症：血尿酸较基线水平升高100 μmol/L 且大于420 μmol/L。

1.5 统计学方法

利用SPSS 18.0 软件分析、处理，用t、χ2检验计量资料（±s）与计数资料（%），有统计学意义，则表示为P＜0.05。

2 结果

2.1 临床指标

详细情况见表1。

表1 临床指标[n(%),±s]

表1 临床指标[n(%),±s]

项目 高环孢素浓度组（n=14）低环孢素浓度组（n=17） P男性 9（64.29） 10（58.82） 0.426年龄（岁） 49±12 44±15 0.321合并高血压比例 4（28.57） 6（35.29） 0.308收缩压（mmHg） 136.4±17.6 129.7±12.6 0.227体重（kg） 67.1±13.3 69.1±11.8 0.660血清白蛋白（g/L） 23.3±4.5 25.1±3.9 0.242血清肌酐（μmol/L） 65.3±19.1 68.5±16.8 0.623血清尿素氮（mmol/L） 3.42±1.52 4.19±2.71 0.352血清胆固醇（mmol/L） 6.21±2.74 7.03±2.24 0.366环孢素CO（ng/mL） 114.7±18.3 75.4±14.6 0.000起始激素剂（mg/kg/d） 0.3±0.2 0.4±0.3 0.295观察时间（d） 532±241 490±313 0.683 24 h 尿蛋白定量（g/24 h） 5.21±2.03 4.41±2.84 0.384

2.2 临床疗效

详细情况见表2。

表2 临床疗效[n(%),±s]

表2 临床疗效[n(%),±s]

缓解及复发指标 高环孢素浓度组（n=14）低环孢素浓度组（n=17） P完全缓解率 5（35.7） 5（29.4） 0.903完全缓解时间（d） 185±95 213±85 0.393部分缓解率 6（42.9） 8（47.1） 0.550部分缓解时间（d） 87±34 114±72 0.208复发率 3（21.4） 5（29.4） 0.193复发时间（d） 598±363 641±239 0.695

2.3 不良反应情况

详细情况见表3。

表3 不良反应情况[n(%)]

3 讨论

近年来，特发性膜性肾病占我国原发性肾小球肾炎的比例明显升高，约占40% 左右，可能与环境污染存在相关性，因而该病的治疗值得临床更加重视。2012 年KDIGO肾小球肾炎临床实践指南推荐初始治疗应使用激素联合环磷酰胺，若患者不愿意使用环磷酰胺或对该药有禁忌以及治疗无效的患者可选择激素联合钙调磷酸酶抑制剂（环孢素或他克莫司）作为替代治疗方案。激素联合环孢素时，激素所需剂量要明显少于其联合环磷酰胺所需剂量，可明显减少感染、糖尿病等副作用。且环孢素在缓解率上较环磷酰胺更高，因而在临床上应用越来越多。KDIGO 推荐在治疗膜性肾病时环孢素血药波谷浓度处于125～175 ng/mL，但对于亚洲人群尚缺乏足够证据证明该浓度范围的安全性，实际上临床上也常观察到环孢素波谷浓度在上诉范围内时出现血肌酐升高、高尿酸血症、高血压、感染等多种不良反应。因而对于中国人而言，应寻找更适合我国人群的波谷浓度范围。本研究将患者分为高环孢素谷浓度组（114.7±18.3）ng/mL 和低环孢素谷浓度组（75.4±14.6）ng/mL，对两者治疗特发性膜性肾病的临床疗效进行对比，两组在缓解率与完全缓解率、复发率方面无统计学差异，但在副作用方面，高浓度组在血肌酐升高及感染均高于低浓度组，故在今后的临床工作中应定期检测环孢素谷浓度，避免谷浓度过高导致副作用增加。但由于本研究为单中心，样本量小，须进一步扩大样本量，进行多中心研究以进一步证实上述发现。

综上所述，高、低谷浓度的环孢素联合小剂量激素治疗特发性膜性肾病在临床缓解率相近，但高谷浓度环孢素可能导致更多副作用，故建议临床上增加对环孢素谷浓度的监测，在达到临床缓解后，血药浓度可维持在较低水平以减少副作用。