恩替卡韦联合水飞蓟宾对慢性乙型病毒性肝炎患者肝功能及肝纤维化指标的影响

陈强， 贺欢， 李粤平， 张健珍

（1 广州市第八人民医院 感染科ICU， 广东 广州510060； 2 广东省妇幼保健院 新生儿ICU， 广东 广州510010；3 广州市第八人民医院 肝病科， 广东 广州510060）

慢性乙型病毒性肝炎是由于感染乙型肝炎病毒引起的肝脏疾病， 患者的主要临床表现包括厌食、 乏力、 腹胀、 恶心及肝区疼痛。 随着病程进展， 病情逐渐加重， 最终可导致肝硬化、肝衰竭及肝癌， 对患者生命安全具有直接威胁［1］。 因此， 临床亟需更加可行、 安全的用药方法对慢性乙型病毒性肝炎进行有效干预。 研究［2］表明， 使用恩替卡韦联合水飞蓟宾治疗慢性乙型病毒性肝炎可获得较好的疗效， 但临床缺乏统一标准。 本研究探讨恩替卡韦联合水飞蓟宾对慢性乙型病毒性肝炎患者肝功能及肝纤维化指标的影响， 报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2017 年6 月至2019 年6 月我院收治的慢性乙型病毒性肝炎患者为研究对象。 纳入标准： ①符合 《慢性乙型肝炎防治指南 （2015 版）》 中的诊断标准［3］； ②满18 周岁且未满65 周岁。 排除标准： ①合并其他肝炎病毒感染（HAV、 HCV、 HDV 和HEV）； ②合并其他病毒感染 （HIV、CMV 及EBV）； ③合并有酒精性肝病、 自身免疫性肝病及药物性肝病； ④合并有失代偿期肝硬化或肝脏恶性肿瘤。 根据标准， 通过我院住院病历系统及门诊病历系统， 筛选出200 例患者， 依据治疗方式的不同分为观察组和对照组各100 例。 观察组年龄 （48.51 ± 9.11） 岁， 男62 例， 女38 例； 对照组年龄（46.49 ± 10.33） 岁， 男53 例， 女47 例。 两组的年龄、 性别比较， 差异无统计学意义 （P＞0.05）。

1.2 治疗方法观察组： 恩替卡韦片 （中美上海施贵宝制药有限公司， 国药准字H20052237， 规格： 0.5 mg） 口服 （用药与上下餐之间间隔至少2 小时）， 0.5 mg／次， 1 次／天； 水飞蓟宾胶囊 （天津天士力圣特制药有限公司， 国药准字H20040299，规格： 35 mg） 口服， 105 mg／次， 3 次／天。 对照组： 恩替卡韦片单药治疗。 所有患者的疗程均为6 个月。

1.3 观察指标①肝功能： 于治疗前及治疗6 个月后， 采集患者静脉血3 mL， 离心后使用全自动生化分析仪 （生产厂家： 罗氏全自动生化分析仪COBAS 702） 测定丙氨酸转氨酶 （ALT）、总胆红素 （TBil）、 天门冬氨酸转氨酶 （AST） 水平。 ②肝纤维化指标： 使用酶联免疫吸附法测定透明质酸 （HA）、 IV 型胶原（IVC）、 黏连蛋白 （LN） 水平。

1.4 统计学方法采用SPSS 23.0 软件处理数据， 计量资料以x± s 表示， 组内比较使用配对样本t 检验， 组间比较用使用独立样本t 检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝功能治疗前， 两组的TBil、 ALT、 AST 水平比较， 差异无统计学意义 （P＞0.05）； 治疗6 个月后， 两组的TBil、 ALT、AST 水平低于治疗前， 且观察组的TBil、 ALT、 AST 水平低于对照组， 差异有统计学意义 （P＜0.05）。 见表1。

表1 两组治疗前后的肝功能指标比较 （±s）

注： 与同组治疗前比较， aP <0.05。

时间 组别 n ALT （IU/L） TBil （μmol/L） AST （IU/L）治疗前 观察组 100 151.70±38.76 50.96±9.79 144.50±35.09对照组 100 150.64±40.32 50.23±10.30 144.07±35.52 t 0.190 0.514 0.086 0.850 0.608 0.932治疗6 观察组 100 45.22±8.08a 33.42±5.19a 67.30±20.85a P个月后 对照组 100 47.66±8.95a 36.06±5.31a 75.09±22.13a t 2.024 3.556 2.562 0.044 0.001 0.011 P

2.2 肝纤维化治疗前， 两组的HA、 IVC、 LN 水平相比， 差异无统计学意义 （P＞0.05）； 治疗6 个月后， 两组的HA、 IVC、LN 水平均较治疗前显著降低， 且观察组的HA、 IVC、 LN 水平显著低于对照组， 差异有统计学意义 （P＜0.05）。 见表2。

表2 两组治疗前后的肝纤维化指标比较 （±s）

表2 两组治疗前后的肝纤维化指标比较 （±s）

注： 与同组治疗前比较， bP <0.05。

时间 组别 n HA （μg/mL） IVC （μg/mL） LN （μg/L）治疗前 观察组 100 194.77±30.30 307.88±70.96 161.02±40.16对照组 100 194.36±30.25 311.04±72.13 160.55±40.29 t 0.096 0.312 0.083 0.924 0.755 0.934治疗6 观察组 100 122.94±25.33b 183.45±49.04b 83.09±25.44b P个月后 对照组 100 132.61±26.70b 205.44±50.28b 95.33±27.79b t 2.628 3.131 3.249 0.009 0.002 0.001 P

3 讨论

有研究［4］表明， HBV 病毒在肝细胞内通过迅速、 大量复制， 使肝脏遭受严重侵袭， 并袭击、 破坏机体免疫系统， 是慢性乙型病毒性肝炎的主要发病机制。 目前， 临床无特效治疗慢性乙型病毒性肝炎的方法， 且在抗病毒治疗期间， 慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA 水平的高低并不能反映其肝脏纤维化的严重程度， 因此， 不能仅凭患者血清HBV DNA 水平高低来判断患者是否需要抗纤维化治疗［5］。 研究［6－7］显示， 不管是核苷 （酸） 类似物还是干扰素， 在抗病毒治疗后， 患者的肝纤维化均可得到改善， 部分肝纤维化的进展可延缓。 控制病毒侵袭， 缓解炎性反应程度， 减少炎症持续时间对治疗慢性乙型病毒性肝炎具有积极影响。

本研究使用恩替卡韦联合水飞蓟宾治疗慢性乙型病毒性肝炎， 结果显示， 治疗6 个月后， 两组的ALT、 TBil、 AST、 HA、IVC、 LN 水平均降低， 且观察组显著低于对照组， 表明应用水飞蓟宾联合恩替卡韦治疗慢性乙型病毒性肝炎， 能够缓解肝纤维化损伤， 有效改善患者的肝功能， 利于预后良好发展。 目前临床使用的抗病毒药物种类繁杂、 效果不一， 其中恩替卡韦属于常用的鸟嘌呤核苷酸抗病毒药物， 具有不良反应少、 抗病毒作用强、 耐药性低、 起效快等优势［8］。 水飞蓟宾属于抗氧化剂， 是目前世界上所发现最具肝疾病疗效的类黄酮［9］， 由乳蓟中成分提炼制成， 其中所含的水飞蓟素具有较强的稳定肝细胞膜作用， 以此缓解肝细胞受病毒侵袭程度， 维持肝细胞完整性， 降低病毒穿透破坏肝脏的损伤； 还可通过加速合成肝脏细胞的DNA， 恢复较低的血清AST、 ALT 及TBil 水平， 有效预防肝硬化。 AST、 ALT 及TBil 均为临床上常用的监测及评价肝功能的指标， 而水飞蓟宾能够促进肝细胞超微结构复原、 促进正常肝细胞的分裂及生长， 以此提高肝细胞合成RNA 及蛋白质的能力， 加强巨噬细胞的活性， 从而加速病毒清除， 达到改善肝功能的治疗目的。 此外， 肝纤维化是乙型肝炎发展的必经之路， HA、 LN 及IVC 水平升高均提示肝纤维化程度加重的观点并不正确， 这几个指标在肝脏炎症时也会出现升高， 而水飞蓟宾联合恩替卡韦治疗不仅可减轻炎性反应， 还能够显著抑制肝星状细胞活性及细胞外基质合成， 最终发挥抗肝纤维化作用。

综上所述， 恩替卡韦联合水飞蓟宾治疗慢性乙型病毒性肝炎患者能够有效缓解肝纤维化损伤， 改善肝功能， 利于预后良好发展。