横纹肌溶解综合征肌红蛋白、肌酸激酶及其比值对急性肾功能衰竭的预测分析

高 田，王淦楠，王 巍，张劲松*

(1.江苏省南京市浦口医院重症监护室，江苏 南京210000；2.南京医科大学附属第一医院，江苏省人民医院急诊中心，江苏 南京 210029)

横纹肌溶解综合征(rhabdomyolysis，RM)是一种常见且可能危及生命的综合征，表现为横纹肌细胞膜或膜通道完整性受损，细胞内容物(如小分子物质、肌红蛋白、肌酸激酶等)发生渗漏进入血液循环，常伴有代谢紊乱、急性肾功能衰竭(acute kidney injury，AKI)等并发症。RM的病因复杂，可由多种原因引起：日射病、运动、食用小龙虾、降脂药物等应用都可引发横纹肌溶解[1-2]。AKI是横纹肌溶解的一种严重但可预防的并发症，文献报道15%～40%患者合并AKI，病死率高达20%[3]。过去的研究主要关注的是CK与AKI的相关性，近年来血清肌红蛋白在RM致AKI的发病中起到的作用开始受到关注[4]，但很少有研究证实肌红蛋白浓度与AKI的相关性。本次研究收集5年横纹肌溶解综合征病例，重点关注肌酸激酶(creatine kinase，CK)、肌红蛋白和肌红蛋白/CK比值对AKI发展的预测，旨在研究肌红蛋白/CK比率和急性肾功能损伤相关性，为肌红蛋白/CK比率预测AKI风险评估提供理论依据。

1 资 料 与 方 法

1.1一般资料 选取2013年6月—2018年6月在江苏省人民医院及南京市浦口医院住院接受治疗的横纹肌溶解患者120例作为研究对象。男性51例，女性69例，年龄19～78岁，平均(55.19±5.27)岁；其中有50例(41.67%)患者入院时即被考虑为RM，有70例患者在后续诊断中确诊。临床症状构成：重症热射病27例，药物中毒14例(包括口服药物中毒9例、一氧化碳中毒5例)，肌肉疼痛、恶心呕吐19例，肺部感染7例(其中重症肺炎3例)，肌无力原因待查4例(其中双下肢3例，四肢无力1例)，电解质紊乱20例，代谢性酸中毒5例，多器官功能障碍综合症2例，多发外伤6例，癫痫2例，多发肌炎3例，慢泌尿系感染1例。基础疾病：无既往病史68例，糖尿病13例，有既往手术史11例，甲状腺功能退减4例，合并高血脂高血压10例，其余患者并发有多种基础疾病。

1.2纳入标准和排除标准 纳入标准：①根据国际疾病分类第10版：T79.6，创伤性肌肉缺血；M62.8，其他指定的肌肉疾病和R82.1，肌球蛋白尿；②临床资料完整。横纹肌溶解诊断依据[5]：血清CK活性是参考上限的5倍以上，女性为1 050 U/L，18～49岁男性为2 000 U/L，49岁以上男性为1 400 U/L；肌红蛋白升高。AKI的诊断依据[6]：血清肌酐浓度高于参考范围，女性超过90 μmol/L，男性超过105 μmol/L。排除标准：心、脑、肝等损害导致的CK升高以及其他原因致急性肾功能不全。

1.3治疗方法 根据病因对每位患者进行对症治疗，同时进行碱化尿液、补液等基础治疗。对并发肾功能衰竭的患者采取透析治疗，并在血肌酐浓度下降到200 μmol/L以下时停止透析。

1.4临床指标检测 所有患者在入院后的次日清晨空腹抽取外周静脉血3 mL，3 000 r/min离心10 min取上清，采用全自动生化仪检测血清肌酐浓度、CK活性以及肌红蛋白水平，试剂盒购自Sigma，所有操作严格按照说明书进行。

1.5统计学方法 应用SPSS20.0统计软件分析数据。计量资料比较采用独立样本t检验；计数资料比较采用χ2检验。采用Spearman分析肌红蛋白、CK与AKI的相关性；采用单因素Logistic回归分析RM中并发AKI的可能的相关因素，采用多因素Logistic回归分析RM中并发AKI的独立影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1透析治疗情况 120例RM患者中，有47例患者并发AKI(发病率39.16%)，其中42例患者进行了血液透析；经透析治疗的患者42例中有死亡(病死率4.76%，存活率95.24%)2例；未进行透析的患者全部存活5例。

2.2血清肌红蛋白水平、CK活性 AKI患者与非AKI患者的平均血清肌红蛋白浓度和平均血清CK活性差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。经Spearman分析，血清肌红蛋白浓度、血清CK活性与AKI的发生的相关系数分别为r=0.51，P=0.003，r=0.22，P=0.019。

2.3Logistic回归分析 以血清肌红蛋白、血清CK、肌红蛋白/CK比值为自变量，以AKI发生为因变量进行多因素Logistic回归分析，以第一四分位数为对照，发现血清肌红蛋白为AKI的显著预测因子，肌红蛋白/CK比值的第三、第四分位数均为AKI发生的显著预测因子，其中肌红蛋白/CK比值的第三、第四分位数的截断值为2；见表2，3。

表1 AKI患者和非AKI患者的血清肌红蛋白浓度和CK活性Table 1 Serum myoglobin concentration and CK activity in AKI patients and non-AKI patients

表2 多因素Logistic回归分析赋值表Table 5 Assignment table of multivariate Logistic regression analysis

表3 多因素Logistic回归分析Table 6 Multivariate Logistic regression analysis

3 讨 论

RM是由多种原因引起的细胞膜完整性受损，细胞膜完整性损伤会导致胞内的蛋白质和小分子物质被释放进入血液循环，引起肌肉的直接损伤和ATP能量代谢障碍，这类患者常伴有AKI。过度运动、创伤、药物滥用、癫痫、他汀类药物、海洛因、脱水、中暑、遗传代谢性疾病等都可引起RM[7]。RM的症状不典型，通常表现为肌肉疼痛、茶色尿液或酱油样尿液、乏力肿胀等，此三症状被称为典型三联征。但是临床只有不到10%的患者表现出典型的三联征，有50%的患者无明显肌肉异常症状，仅表现为尿液颜色的改变[8]。RM的其他全身性症状主要表现为心动过速、发热、恶心呕吐等，严重时发生AKI、多器官功能障碍综合征，临床治疗以对症治疗、补液、碱化尿液、透析等手段为主，以减轻AKI、多器官功能障碍综合征及病死率为治疗目标。本研究中仅有41.67%的患者入院时表现出典型症状，被考虑为RM。

肌红蛋白是负责储存氧的蛋白质，存在于肌肉中，当细胞膜受损后，期血清含量会显著升高，常见于急性心肌梗死、骨骼肌损伤、肾功能衰竭等多种疾病；CK分布于心肌、骨骼肌、平滑肌等肌肉中，是细胞能量转运和肌肉收缩的关键酶。正常情况下，血清中的肌红蛋白和CK含量非常低[9-10]。RM患者横纹肌细胞膜受损后，血清肌红蛋白和CK会显著升高，随后经过肾脏代谢和排泄，肌肉组织同时发生水肿、肌红蛋白阻塞、低血容量，随之损害肾小管，引起肾脏缺血，肾小球过滤下降，甚至AKI。AKI是RM最严重的并发症之一，发病率为17%～65%，严重时会导致死亡[11]。在不同的研究中，横纹肌溶解症的病死率从3%到46%不等[12-13]，本研究中的RM患者中有39.16%的患者发生AKI，与报告概率相似；经透析治疗的AKI患者的病死率为4.76%，存活率95.24%。

血清CK活性、肌红蛋白浓在横纹肌溶解症患者中的异常表达是非常显著的，这两个指标对于RM的临床诊断和治疗具有重要意义。有研究报道血清CK的活性与肌酐的浓度具有相关性，CK升高是RM患者死亡的独立风险因素[14]，血清肌酐浓度是衡量AKI的重要指标。尽管肌红蛋白在横纹肌溶解酶诱导的AK的发病机制中起主导作用，但很少有研究报道肌红蛋白浓度与AKI之间的相关性。李世军等[15]回顾了34例RM相关急性肾损伤，发现所有患者的血清磷酸激酶、肌红蛋白均显著升高，同时丙氨酸转氨酶/天冬氨酸转氨酶、乳酸脱氢酶显著升高，但是并未发现血清肌酸磷酸激酶、肌红蛋白水平与血清肌酐之间的相关性。汪雁博等[16]发现CK及其同工酶在冠心病并发1型心肾综合征患者血清中显著升高，认为对心肾综合征具有预测作用。一项小型前瞻性研究报告，峰值肌红蛋白是比血清CK活性更好的预测AKI指标[17]。关于肌红蛋白、肌红蛋白/CK比值对AKI的预测评估方面的报道很少。本研究中AKI患者和非AKI患者的血清肌红蛋白浓度和CK活性差异有统计学意义(P<0.001)，同时通过血清CK和肌红蛋白四分位数与AKI发病率分布发现，血清肌红蛋白浓度、血清CK活性与AKI的发生呈正相关性。多因素Logistic回归分析，发现血清肌红蛋白为AKI的显著预测因子，肌红蛋白/CK比值的第三、第四分位数为AKI发生的显著预测因子。

虽然CK的评估可能仍然是长期鉴定和预测肌肉损伤严重程度的生化金标准，但肌红蛋白的病理生理作用在AKI的发展中是不可否认的，它的测量将直接或间接对肾脏的损伤提供合理的线索。Raju等[18]认为血清肌红蛋白的快速动力学也能比肌红蛋白的评估更快地预测AKI，肌红蛋白免疫测定的作用应该被重新评估，至少用于AKI的发展风险预测。本研究推测血清肌红蛋白，以及肌红蛋白/CK的比值是预测AKI的显著因子，纵向监测血清肌红蛋白值可能是密切反映AKI疾病活动和治疗效率的有效指标，建议在入院时即进行检测。本研究的局限性在于本研究为一项回顾性研究，尚需要进行扩大范围的前瞻性研究。进一步探讨这两个指标对于RM和AKI治疗上的指导作用，从而使患者更及时和有效的管理。