脓毒症并发ARDS患者血清VE-Cad水平、Ang-2水平变化及其与预后的关系

文 军，张永军，陈 群，谭勇平

(湖南省郴州市第一人民医院急诊科，湖南 郴州 423000)

脓毒症是指因感染而导致的全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)，具有较高的发病率，其致死率高达30%～70%[1]。急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是指患者因重症胰腺炎、有害气体吸入、脓毒症等非心源性致病因素而导致的呼吸窘迫，受累最严重的器官为肺脏，具有较高的发病率，脓毒症并发ARDS的致死率高达40%左右[2]。内皮细胞是反映肺损伤最快的细胞，在ARDS的发病过程中肺血管和肺泡表面的内皮细胞起到重要作用。血管生成素2(angiopoietin-2,Ang-2)是由内皮细胞合成，是血管形成因子，与ARDS的肺血管神经性水肿密切相关[3]。细胞黏附连接可维持内皮屏障的完整，而维持内皮细胞重要结构的是血管内皮钙黏蛋白(vascular endothelial cadherine,VE-Cad)与连环蛋白组成的复合体[4]。本文以脓毒症并发ARDS患者为研究，比较VE-Cad、Ang-2水平变化，并分析二者对预后的诊断价值。现将研究结果报告如下。

1 资 料 与 方 法

1.1一般资料 选取2016年1月—2019年12月在我院诊治的脓毒症并发ARDS患者79例作为研究对象，男性51例，女性28例。纳入标准：①经诊断均为脓毒症，符合2016年国际脓毒症定义中的诊断标准和病情判断标准[5]，且200 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)<氧合指数[动脉血氧分压(partial pressure of oxygen,PaO2)/吸入氧浓度(fraction of inspiration,FiO2)]≤300 mmHg为轻度；100 mmHg18岁；③均并发ARDS。排除标准：①活动性出血、恶性肿瘤、结核病等疾病者；②妊娠期及哺乳期的女性；③临床资料不完整者；④中途退出本研究者。按照病情严重程度将患者分为3组：①轻度组28例，男性18例，女性10例，年龄23～77岁，平均(54.56±13.25)岁，基础疾病种类：慢性阻塞性肺疾病4例，高血压17例，糖尿病11例，慢性肾病8例，慢性肝病3例，自身免疫性疾病8例；②中度组30例，男性19例，女性11例，年龄24～79岁，平均(53.94±13.57)岁，基础疾病种类：慢性阻塞性肺疾病5例，高血压15例，糖尿病14例，慢性肾病9例，慢性肝病3例，自身免疫性疾病2例；③重度组21例，男性14例，女性7例，年龄25～78岁，平均(54.74±14.27)岁，基础疾病种类：慢性阻塞性肺疾病2例，高血压15例，糖尿病13例，慢性肾病7例，慢性肝病2例，自身免疫性疾病4例。3组性别、年龄等一般资料差异无统计学意义，具有可比性。4周后按照预后情况分为存活组46例和死亡组33例。存活组男性30例，女性16例；年龄26～78岁，平均(54.72±16.14)岁；基础疾病种类：慢性阻塞性肺疾病7例，高血压24例，糖尿病26例，慢性肾病15例，慢性肝病6例，自身免疫疾病7例。死亡组男性21例，女性12例；年龄23～79岁，平均(53.89±17.18)岁；基础疾病种类：慢性阻塞性肺疾病4例，高血压23例，糖尿病12例，慢性肾病9例，慢性肝病2例，自身免疫疾病2例。比较各组的性别、年龄等各项资料，差异无统计学意义(P>0.05)。

本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者知情同意并签署知情同意书。

1.2方法 于入院第2天清晨空腹抽取静脉血5 mL，采用3 000 r/min离心机进行10 min离心处理，选取上清血液保存待测(-70 ℃)。采用酶联免疫吸附法检测VE-Cad、Ang-2水平，试剂盒源自上海宇淳生物科技有限公司。

1.3观察指标 比较轻度组、中度组、重度组血清VE-Cad、Ang-2水平，比较存活组和死亡组血清VE-Cad、Ang-2水平，分析血清VE-Cad、Ang-2的相关性，分析血清VE-Cad、Ang-2对脓毒症并发ARDS预后的诊断价值。

1.4统计学方法 应用SPSS 22.0统计软件分析数据。计数资料比较采用χ2检验；计量资料比较采用t检验、单因素方差分析和LSD-t检验；相关性分析采用Pearson分析；多因素分析采用二元Logistic回归；诊断价值通过受试者工作特征(receiver operator characteristic curve，ROC)曲线评估，曲线下面积(area under curve，AUC)0.5～0.7时诊断准确性低，0.7～0.9时有一定准确性，>0.9准确性较高。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1血清VE-Cad、Ang-2水平比较 中度组、重度组的VE-Cad、Ang-2水平显著较轻度组高(P<0.05)，重度组显著较中度组高(P<0.05)，说明随着病情的加重，VE-Cad、Ang-2水平呈上升趋势，见表1。存活组VE-Cad、Ang-2水平显著较死亡组低(P<0.05)，见表2。

2.2血清VE-Cad、Ang-2的相关性 经Pearson分析，VE-Cad与Ang-2呈正相关(r=0.632，P<0.001)。

2.3脓毒症并发ARDS预后的多因素分析 死亡组赋值为1，存活组赋值为0，经二元Logistic回归分析，VE-Cad是影响脓毒症并发ARDS预后的独立影响因素(P<0.05)。见表3。

表1 不同程度脓毒症并发ARDS血清VE-Cad、Ang-2水平比较Table 1 Comparison of serum VE-Cad and Ang-2 levels in patients with ARDS complicated by sepsis of different degrees

表2 存活组和死亡组血清VE-Cad、Ang-2水平比较Table 2 Comparison of serum VE-Cad and Ang-2 levels between survival group and death group

表3 影响脓毒症并发ARDS预后的多因素二元Logistic回归分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of multiple factors influencing the prognosis of sepsis complicated with ARDS

2.4血清VE-Cad、Ang-2对脓毒症并发ARDS预后的诊断价值 ROC曲线分析显示，VE-Cad、Ang-2预测脓毒症并发ARDS预后的AUC分别为0.906、0.690，见表4、图1。将VE-Cad、Ang-2纳入Logistic回归分析，根据回归结果中的回归系数值拟合二者联合诊断的数值计算公式：二者联合=VE-Cad+(-0.018/3.585)×Ang-2，经SPSS22.0统计得出联合数据。进一步分析显示，二者联合预测脓毒症并发ARDS预后的AUC为0.912，预测患者预后准确性较高。

依据AUC及标准误，采用Z检验AUC差异。如Ang-2与VE-Cad的AUC比较(Z=3.071，P=0.002)。检验显示：二者联合与Ang-2的AUC比较：Z=3.266，P=0.001；二者联合与VE-Cad的AUC比较：Z=0.130，P=0.897。

根据最佳临界值，当VE-Cad为3.805 μg/L时，其敏感度87.9%，特异度84.8%；当Ang-2为317.275 ng/L时，其敏感度45.5%，特异度89.1%；当二者联合为2.365时，其敏感度84.8%，特异度80.4%。见表4。

表4 血清VE-Cad、Ang-2诊断脓毒症并发ARDS预后的AUC、敏感度、特异度比较Table 4 Comparison of AUC, sensitivity and specificity of VE-Cad and Ang-2 in the diagnosis of sepsis complicated with ARDS

图1 血清VE-Cad、Ang-2诊断脓毒症并发ARDS预后的ROC曲线分析

3 讨 论

当发生脓毒症时，大量的中性粒细胞被过度激活，破坏肺泡的毛细血管屏障，增加微血管的通透性，使液体渗漏到肺泡腔而造成肺水肿。呼吸道是脓毒症最常见的感染源，而脓毒症患者炎症因子最先攻击的靶器官是肺脏，因而更易伴发急性肺损伤(acute lung injury,ALI)，并发展为ARDS[6-7]。脓毒症并发ARDS患者均存在血管内皮损伤，患者肺部氧交换能力不足，血管通透性增强，导致氧气需求量和供应量失衡，使局部组织氧负载增加，严重损伤肺部毛细血管，造成肺不张、肺水肿等，甚至可能导致其他脏器功能发生障碍，导致不良预后发生[8-10]。

VE-Cad由多个含疏氨基酸组成，在局部纤维蛋白酶末端磷酸化过程中起到重要作用。洪秀芳等[11]研究表明，可通过调节脓毒症心脏微血管内皮细胞Src/VE-cadherin通路VE-Cad蛋白的表达，调节细胞通透性。本研究采用氧合指数将患者分为轻度、中度和重度三组，与其他诊断标准相比诊断过程简单、可行性较强、客观性较好，且更为操作方便[12]。本研究结果显示，血清VE-Cad水平比较：轻度组<中度组<重度组，可见VE-Cad水平随着脓毒症并发ARDS病情的严重程度的加重而升高。对患者的预后进行研究，发现79例患者死亡30例，病死率约为41.77%，与过往的40%左右的致死率相差不大。本研究结果还显示，存活组VE-Cad水平明显低于死亡组，可见脓毒症并发ARDS预后越差，VE-Cad水平越高。经二元Logistic回归分析，VE-Cad是影响脓毒症并发ARDS预后的独立影响因素；ROC曲线显示，VE-Cad诊断脓毒症并发ARDS预后的AUC分别为0.906，诊断价值均较高，敏感度、特异度分别为87.9%、84.8%。提示VE-Cad对脓毒症并发ARDS预后具有较高的诊断价值。

Ang-2由内皮细胞分泌合成，有氨基酸496个，在染色体8p21上，作用于内皮细胞特异性受体Tie-2，从而使其与Ang-1的结合受阻，导致增加血管通透性，使血管发生渗漏[13]。Ang-1通过与受体Tie-2结合，激活Tie-2，维持内皮细胞稳定性。静息状态下Ang-2较少，当受到刺激时会激活内皮细胞，导致Ang-2的合成与分泌增加，提示Ang-2可能成为内皮功能失调和激活的指标[14]。有研究表明，Ang-2与白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎症细胞呈正相关，说明高表达的Ang-2可反映炎症状态[15]。经Pearson分析，VE-Cad与Ang-2呈正相关，提示VE-Cad水平升高时，Ang-2也会随之升高。本研究结果显示，血清Ang-2水平比较：轻度组<中度组<重度组；存活组的Ang-2水平显著低于死亡组；ROC曲线显示，Ang-2诊断脓毒症并发ARDS预后的AUC分别为0.690，明显低于Ang-2，敏感度、特异度分别为45.5%、89.1%。提示

脓毒症并发ARDS病情越严重、预后越差Ang-2水平越高，但Ang-2对脓毒症并发ARDS预后的诊断价值较低。

此外，本研究联合诊断数据显示，VE-Cad、Ang-2二者联合诊断脓毒症并发ARDS预后的AUC为0.912，明显高于Ang-2，诊断价值均较高，敏感度、特异度分别为84.8%、80.4%，可对Ang-2单项检测中敏感度或特异度低的问题进行弥补。因此，临床上可加强血清VE-Cad、Ang-2的监测，提高综合诊断效能，从而改脓毒症并发ARDS患者的预后。

综上所述，脓毒症并发ARDS病情越严重VE-Cad、Ang-2水平越高，且死亡患者VE-Cad、Ang-2水平较高，VE-Cad、二者联合对脓毒症并发ARDS预后具有较高的诊断价值，其中二者联合的诊断价值最高。