结直肠癌患者IL-35和IL-37水平表达与其病理学特征及预后的相关性

汪明强 李雪平 吕金利 马志勇 李昌安

结直肠癌是当前临床上常见的一种胃肠道恶性肿瘤，患者早期多数并没有明显的临床症状，但是随着病情的发展，患者会出现便秘、排血便、腹泻以及腹痛等症状，晚期患者可出现体重下降和严重贫血等，死亡率较高[1-2]。相关研究表明[3-5]，炎症和结直肠癌的发病有着明显相关性，白细胞介素家族成员IL-35和IL-37属于一种抗炎因子，而且IL-35有着强烈抑制免疫细胞功能，在溃疡性结肠炎之中能够减轻肠组织的炎症损伤，而血清之中IL-37的水平升高与否和卵巢癌患者不良预后有着明显相关性。但是IL-35和IL-37水平是否与结直肠癌的发展相关，是否能够作为结直肠癌患者预后独立指标，仍然需要进一步研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2017年12月至2019年12月共收治的60例结直肠癌患者作为研究对象。纳入标准：患者均知情并签署同意书；麻醉风险评分≥4分；患者无周围组织广泛浸润；经过病理学和影像学检查确诊为结直肠癌。排除标准：存在精神障碍的患者；免疫功能和凝血功能障碍的患者；出现严重腹腔黏连、严重感染和远端转移的患者；既往有过腹腔部位手术史的患者。结直肠癌患者中男性38例，女性22例；年龄最小的62岁，年龄最大的78岁，平均年龄(66.13±4.32)岁。另取同期60例良性结直肠肿瘤手术患者进行分析，良性肿瘤患者中，男性36例，女性24例，平均年龄(66.23±3.98)。良恶性肿瘤患者一般资料对比无显著差异(P>0.05)。

1.2 方法

结直肠癌患者入院第2天清晨抽取静脉血3 ml，门诊患者当天清晨抽取3 ml静脉血，转速3 000 r/min，4 ℃，离心10 min，留取上清，于冰箱-80 ℃保存。采用人IL-35与IL-37 ELISA试剂盒(购自上海碧云天生物技术有限公司)检测所有患者血清中IL-35与IL-37的水平，具体过程严格按照试剂盒说明书进行操作，终止反应，酶标仪450 nm读取吸光值，计算IL-35、IL-37 血清中含量。

1.3 观察指标

观察并记录不同患者肿瘤大小、淋巴结转移、侵入深入、TNM分期。记录不同患者的IL-35与IL-37水平表达情况，并根据结直肠癌患者IL-35、IL-37水平进行分组，IL-35≥47.80 pg/ml为高表达，<47.80 pg/ml为低表达；IL-37≥(437.51±123.02)ng/ml为高表达，<(437.51±123.02)ng/ml为低表达。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 良性肿瘤与恶性肿瘤患者IL-35与IL-37水平对比分析

与良性肿瘤患者相比，恶性肿瘤患者IL-35水平显著升高，IL-37水平显著降低(P<0.05)，见表1。

表1 良性肿瘤与恶性肿瘤患者IL-35与IL-37水平对比分析

2.2 IL-35、IL-37水平与结直肠癌临床病理特征的关系

结直肠癌患者中IL-35低表达42例、高表达18例，IL-37高表达14例、低表达46例。

IL-35、IL-37高表达与低表达患者TNM分期、分化程度以及有无淋巴结转移情况具有明显差异(P<0.05)，如表2所示。

表2 IL-35和IL-37水平与结直肠癌临床病理特征的关系/例

2.3 IL-35与IL-37表达水平与结直肠癌病理学特征的相关性

Spearman相关分析结果显示：IL-35与结直肠癌TNM分期和淋巴结转移均呈显著正相关，与分化程度呈显著负相关(P<0.05)；IL-37与结直肠癌TNM分期和淋巴结转移均呈显著负相关，与分化程度呈显著正相关(P<0.05)，如表3所示。

表3 IL-35与IL-37表达水平与结直肠癌病理学特征相关性分析

2.4 IL-35与IL-37表达量及临床病理特征与预后的因素分析

多因素分析中显示：肿瘤侵袭深度和IL-35为结直肠癌患者术后生存预测的独立指标(P<0.05)，其他因素分析对比无显著差异(P>0.05)；单因素生存分析显示，TNM、肿瘤侵袭深度、淋巴结转移可作为结直肠癌患者预后预测指标(P<0.05)，IL-35不可以作为结直肠癌患者预后预测指标(P>0.05)，如表4所示。

表4 IL-35与IL-37表达量及临床病理特征与预后的因素分析

3 讨论

临床研究显示[6-8]，结直肠癌的进展会受到肿瘤微环境和癌细胞之间的相互复杂作用影响，而且免疫细胞对于肿瘤进展实际的影响已经在很多癌症类型之中进行了广泛报道。对于免疫细胞来说，它可以抑制肿瘤，也可以在平衡期和免疫监视期来控制肿瘤的生长，肿瘤的进展也可以由慢性炎症导致，从而刺激癌细胞增殖与血管转移和生成。

IL-35、IL-37属于IL-1家族，是固有免疫反应中的天然抑制因子，其抗炎作用无论在体内还是在体外均经过大量实验被证实。目前的研究发现IL-35、IL-37在炎症性肠炎、系统性红斑狼疮等多种疾病中均起到免疫抑制作用[9-10]。但是临床上有关IL-35和肿瘤进展与预后关系尚无明确证明[11]。

在本研究结果之中，与良性肿瘤患者相比，恶性肿瘤患者IL-35和IL-37水平显著降低(P<0.05)，因此表明IL-35和IL-37的表达在结直肠癌组织中的作用可能和抑制肿瘤细胞的生长有着密切关系。结合相关研究可知，一旦机体中IL-35和IL-37表达水平较高，可能会通过诱导G1期的细胞周期停滞功能，抑制结直肠癌发生，而IL-35和IL-37的表达水平降低了，导致IL-35和IL-37在结直肠癌组织之中抑制肿瘤细胞生长功能减弱了，导致结直肠癌进展[12]。

本研究结果之中，对比良恶性肿瘤患者IL-35与IL-37发现，IL-35和IL-37水平差异显著(P<0.05)；IL-37高表达与低表达患者TNM分期、分化程度以及有无淋巴结转移情况具有明显差异(P<0.05)。相关研究显示[13-14]，结直肠癌患者中IL-35、IL-37的高表达可能更加有利于术后患者延长生存时间，这可能是因为IL-35、IL-37作为一种抗炎因子，表达水平越高的患者术后恢复水平也就越好。由此也可以看出不同病理分期患者IL-35值和IL-37也会出现不同。

本研究结果显示，通过单因素和多因素分析，结直肠癌组织之中IL-37蛋白表达量均不影响患者术后的生存时间。IL-35蛋白表达量在单因素分析结果中不明显，但是多因素分析之中可以作为结直肠癌患者的独立生存因素。这可能是因为在实际统计分析之中IL-35真实作用在单因素之中被一些其他的临床病理学特征所掩盖，所以在单因素分析之中无统计学意义。但是通过多因素分析，将其他影响因素去除之后，显示了IL-35对结直肠癌术后患者生存的重要作用，因此可以作为结直肠癌术后生存的一个独立预测指标[15]。

总而言之，白细胞介素35(IL-35)和白细胞介素37(IL-37)的水平表达与结直肠癌患者的疾病发展有着明显相关性，在预后相关性上，IL-35表达水平可能可以作为结直肠癌患者术后预测的独立指标。