奥沙利铂+替吉奥对进展期胃癌患者近期疗效及血清CTC、IGF-1、MMP-9水平的影响

库 丽 王 强 凡 丞

胃癌是起源于胃粘膜上皮的恶性肿瘤，是我国发病率最高的恶性肿瘤，死亡率在我国农村地区居首位，在我国城市地区居第二位，严重威胁人们的生命健康[1]。进展期胃癌是病情处于进展阶段的胃癌，主要表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲不振、呕血、黑便等症状，该病治疗主要以化疗为主。替吉奥是临床用于治疗进展期胃癌的一线化疗药物，但其疗效具有个体差异性，部分患者仍疗效不佳[2-3]。近年来，奥沙利铂作为新型的铂类抗癌药物，疗效肯定，其临床应用价值日益凸显[4]。在上述研究背景下，本研究采用了奥沙利铂+替吉奥对进展期胃癌患者进行治疗，来探讨其对近期疗效、血清循环肿瘤细胞(circulates tumor cells，CTC)、胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)、基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)水平的影响，旨为治疗进展期胃癌提供一定的理论基础。

1 材料与方法

1.1 一般资料

将2016年12月至2019年8月本院的进展期胃癌患者102例作为研究对象，纳入标准：均符合《临床肿瘤内科手册》中进展期胃癌的诊断标准[5]；排除标准：合并除胃癌外其他恶性肿瘤者；合并严重代谢、感染性疾病者；合并血管性疾病者；合并免疫功能不全者；合并严重心肝肾功能不全者；对本研究药物过敏者；不耐受本研究药物者。采用随机数表法将其分成对照组和研究组，每组51例。研究组男性27例，女性24例；年龄54～78岁，平均(64.40±4.73)岁；乳头状癌18例，管状癌12例，粘液性癌11例，印戒细胞癌10例。对照组男性25例，女性26例；年龄55～79岁，平均(64.58±4.76)岁；乳头状癌16例，管状癌14例，粘液性癌12例，印戒细胞癌9例。两组一般资料均无明显差异(P>0.05)。本研究经本院医学伦理委员会会议表决通过，且经患者及其家属了解并同意。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组 给予替吉奥(厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，规格：替加氟25 mg/吉美嘧啶7.25 mg/奥替拉西钾24.5 mg，国药准字：H20113281)口服治疗，每日剂量80 mg/m2，分早晚两次口服，每连续服药1个月休息2周。整个疗程为3个月。

1.2.2 研究组 在对照组基础上联合奥沙利铂注射液(厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，规格：100 ml∶0.1 g，国药准字：H20050962)静脉滴注治疗，每次剂量130 mg/m2，时间2 h，每3周给药1次；整个疗程为3个月。

1.3 观察指标

①疗程结束后，观察比较两组治疗后的临床疗效，参照《RECIST疗效评价标准》[6]，肿瘤病灶消失视为完全缓解；肿瘤病灶最大直径缩小30%以上视为部分缓解；肿瘤最大直径缩小30%以下或增大20%以下视为病情稳定；肿瘤最大直径增大20%以上视为病情恶化。疾病总控制率=(完全缓解+部分缓解+病情稳定)/总例数×100%。②于治疗前一天和疗程结束后用酶联免疫吸附实验试剂法检测两组血清糖类抗原50(carbohydrate antigen 50，CA50)、糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、MMP-9、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、IGF-1水平，实验试剂盒均购自上海广锐生物科技有限公司，相关操作流程均严格参照试剂说明书。③于治疗前一天和疗程结束后用流式细胞仪(贝克曼库尔特，CytoFLEX)检测两组外周血CTC含量，具体操作流程均严格参照仪器说明书。④记录比较两组治疗期间的不良反应，包括急性胰腺炎、弥散性血管内凝血、骨髓抑制、肝功能异常。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组治疗后临床疗效比较

两组临床疗效比较，差异具有统计学意义(P<0.05)；研究组疾病总控制率(84.31%)明显高于对照组(64.71%)，差异明显(χ2=5.162，P<0.05)，见表1。

表1 两组治疗后临床疗效比较(例，%)

2.2 两组治疗前后血清肿瘤标志物水平比较

两组治疗后血清CA50、CA125水平均明显低于治疗前(P<0.05)；经治疗后研究组血清CA50、CA125水平均明显低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后血清肿瘤标志物水平比较

2.3 两组治疗前后血清VEGF、IGF-1水平比较

两组治疗后血清VEGF、IGF-1水平均明显低于治疗前(P<0.05)；经治疗后研究组血清VEGF、IGF-1水平均明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后血清VEGF、IGF-1水平比较

2.4 两组治疗前后血清MMP-9、CTC水平比较

两组治疗后血清MMP-9、CTC水平均明显低于治疗前(P<0.05)；经治疗后研究组血清MMP-9、CTC水平均明显低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后血清MMP-9、CTC水平比较

2.5 两组治疗期间不良反应比较

治疗期间，研究组1例出现急性胰腺炎，1例出现弥散性血管内凝血，1例出现骨髓抑制，2例出现肝功能异常。对照组1例出现急性胰腺炎，2例出现弥散性血管内凝血，2例出现骨髓抑制，2例出现肝功能异常。研究组不良反应发生率为9.80%，低于对照组的13.73%，两组不良反应的发生率无明显差异(χ2=0.378，P>0.05)。

3 讨论

胃癌是临床上最常见的消化系统肿瘤，其病因复杂多样，大多与生活、饮食、地域相关，早期症状不明显，难于发现，病情呈隐匿发展状态[7]。进展期胃癌是指肿瘤细胞浸润粘膜下层，已达肌层或穿透肌层者，若不加以治疗，病情会迅速发展至晚期胃癌，此时多已失去手术时机，预后多为不良，有效的干预治疗对延缓进展期胃癌患者疾病进展、提高预后具有重要意义[8-9]。研究表明，奥沙利铂+替吉奥可在基因水平干扰肿瘤细胞增殖、分化，有效发挥抗癌作用，逐渐成为临床治疗多种恶性肿瘤的一线化疗方案[10]。现为探讨奥沙利铂+替吉奥对进展期胃癌患者近期疗效及各临床指标的影响，特做此研究。

本研究结果显示，治疗后研究组疾病总控制率明显高于对照组，血清CA50、CA125水平均明显低于对照组，提示奥沙利铂+替吉奥能提高进展期胃癌患者近期疗效。分析其原因，可能是一方面，奥沙利铂可通过药物代谢反应产生水化衍生物，靶向作用于肿瘤细胞DNA，并与其共价结合，形成DNA链内或链间的相互交联，从而干扰肿瘤细胞DNA结构的正常复制，抑制肿瘤生长[11]。另一方面，可能是奥沙利铂可通过与肿瘤细胞增殖抑制基因HSG靶向结合，促进HSG的表达，增强肿瘤细胞对替吉奥药物化疗的敏感性，提高临床疗效。此外，研究表明，奥沙利铂可通过促进聚合微管蛋白合成，加快功能性维管束解聚，干扰肿瘤细胞复制过程，促进其凋亡坏死[12]。Toriu等[13]的研究表明，奥沙利铂联合替吉奥可提高胃癌患者临床获益，减低肿瘤标志物水平，延缓疾病进程，改善预后，其结论与本研究结果相符合。

研究表明，MMP-9水平与肿瘤的转移侵袭能力呈正相关，VEGF、IGF-1与肿瘤的增殖能力成正相关。本研究结果显示，经治疗后，研究组血清VEGF、IGF-1、MMP-9、CTC水平均明显低于对照组，提示奥沙利铂+替吉奥可抑制进展期胃癌的肿瘤增生，降低肿瘤侵袭力。探究其机制，可能是奥沙利铂通过与人体某种抑癌基因靶向结合，在胃癌的发生发展进程中起到了类似抑癌基因的作用，能与肿瘤细胞增殖分化相关的mRNA的3’端非编码区结合位点结合，发挥竞争性抑制作用，从而在蛋白质翻译水平上抑制与肿瘤蛋白表达相关的mRNA活性，同时，奥沙利铂产生的水化衍生物可感染细胞DNA复制的关键时期G1/S期，大大抑制肿瘤细胞恶性增殖[14]。此外，Sara等[15]的研究表明，奥沙利铂可能通过与启动子上游含大量GATA序列的顺式作用元件靶向结合，下调肿瘤细胞粘附蛋白的表达，同时改变肿瘤细胞转移的内分泌环境，破坏其转移分子机制，降低肿瘤转移、侵袭能力。另外，两组治疗期间不良反应无明显差异，表明且奥沙利铂+替吉奥治疗进展期胃癌不会明显增加不良反应，具有较高的用药安全性。

综上所述，奥沙利铂+替吉奥能提高进展期胃癌患者近期疗效，抑制肿瘤增生，降低肿瘤侵袭力，且不会明显增加不良反应，具有较高的用药安全性。