多西紫杉醇联合DSOX方案治疗晚期胃癌的临床效果及预后危险因素分析

陈 露 陈贡斌 马亚丽

据世界卫生组织《全球癌症报告2014》报道，我国新增胃癌以及胃癌致死人数占全球比例超过40%[1]。胃癌发病隐匿，大多数患者就诊时已处于晚期，且就诊时多数为老年患者，错失了手术最佳时期，因此，化疗在晚期胃癌的治疗中具有重要作用[2]。胃癌化疗方案类型较多，但现今尚无国际公认的标准化疗方案。多西紫杉醇从紫衫树皮、树干中提取出来，作用于患者细胞微管蛋白，促进微管聚合，抑制微管解聚，有效阻断细胞分裂，达到阻止肿瘤生长的目的[3]。奥沙利铂为第三代铂类抗癌药物，起效迅速，可与DNA牢固结合，从而抑制DNA繁殖，同时可对癌细胞产生较强的毒性作用[4]。替吉奥是新型口服抗肿瘤药物，患者使用后，可在全身血液循环中保持较高的血药浓度。本研究采用多西紫杉醇联合DSOX方案治疗晚期胃癌，进一步分析影响患者预后的危险因素，旨在为临床晚期胃癌的治疗及预后改善提供参考，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析本院2014年4月至2018年3月收治的60例晚期胃癌患者临床资料，按照治疗方案的不同，将采用多西紫杉醇联合奥沙利铂及替吉奥(DSOX)方案的患者35例纳入A组，将给予奥沙利铂、5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙治疗的患者25例纳入B组。A组包括男性20例，女性15例；年龄47～73岁，平均(63.73±9.78)岁；病理类型：印戒细胞3例，低分化腺癌13例，中、高分化腺癌9例，腺癌(不能分型)10例。B组包括男性14例，女性11例；年龄49～74岁，平均(63.81±9.33)岁；病理类型：印戒细胞癌2例，低分化腺癌9例，中、高分化腺癌7例，腺癌(不能分型)7例。2组一般资料比较，具有可比性(P>0.05)。

1.2 纳入标准

①经组织学或细胞学证实为晚期胃癌患者，于本院进行初次化疗，能够耐受至少2个化疗周期；②依据胃癌TNM 国际分期，符合晚期胃癌标准[5]；③KPS 评分≥60分；④可评价可测量病灶；⑤临床资料完整。

1.3 排除标准

①合并肝肾、心血管系统等重要脏器严重疾病；②1 个月内未接受过大型手术治疗；③脑转移及第二肿瘤者；④预计生存期<3个月；⑤合并全身严重疾病、精神疾病；⑥用药不符合本研究规定的方法、剂量以及疗程。

1.4 治疗方法

观察组患者采用多西紫杉醇联合DSOX方案治疗，静脉滴注多西紫杉醇，剂量为60 mg/m2；静脉滴注奥沙利铂，剂量为130 mg/m2；分2次口服替吉奥胶囊，剂量为80 mg/m2；对照组患者给予奥沙利铂、5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙诊治：静脉滴注奥沙利铂，剂量为130 mg/m2；静脉滴注5-FU 500 mg/m2，第 1～5天给药，21 d为1个周期；亚叶酸钙依据临床医师嘱咐使用，一般为6～12 mg/次，3 次/天。

1.5 观察指标

1.5.1 临床疗效 治疗2个疗程后评价疗效，参照《实体肿瘤近期疗效的分级标准》[6]，(1)完全缓解(CR)：病灶消失，无新病变出现，持续时间超过1个月；(2)部分缓解(PR)：肿瘤两径乘积缩小≥50%，持续时间超过1个月；(3)稳定(SD)：肿瘤两径乘积缩小<50%或增大程度≤ 25%，无新病变出现；(4)进展(PR)：肿瘤两径乘积增大程度> 25% 或出现新的病变。有效率=(CR+PR)例数/总例数×100%。

1.5.2 不良反应 比较2组化疗不良反应发生情况，依据肿瘤放射治疗学NCI-CTC(3.0)标准将不良反应分为0～4级。

1.5.3 生存情况 于放疗后的第1个月开始，对2组患者进行随访，随访的方式为电话随访与门诊复查。随访截止至2020年2月29日，比较2组患者生存情况。

1.5.4 多西紫杉醇联合奥沙利铂及替吉奥(DSOX)方案患者预后因素分析 对A组不同性别、年龄、ECOG体力状态评分、肿瘤部位、肿瘤大小、病理类型、转移情况、完成化疗周期数患者中位生存时间进行比较，通过COX回归模型分析影响多西紫杉醇联合奥沙利铂及替吉奥(DSOX)方案患者预后的因素。

1.6 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件分析，样本率比较通过χ2检验，通过Kaplain-Maier方法描绘生存曲线，计算生存率，并用Log-rank检验比较生存率差异，对可能影响预后的因素，首先通过单因素选出有意义指标，然后将其纳入多因素COX回归模型，确定预后影响因素，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较

A组临床治疗有效率为48.57%，高于B组的20.00%(χ2=5.126，P=0.024)。见表1。

表1 2组临床疗效比较/例

2.2 2组不良反应发生情况比较

2组白细胞减少、血小板减少、贫血、胃肠道反应、肝功能损害、肾功能损害、肺功能损害、心功能损害、皮肤反应等不良反应发生情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组化疗不良反应发生情况比较/例

2.3 随访生存结果

随访截止至2020年2月29日，A组与B组6个月生存率分别为：82.86%、72.00%，1年生存率分别为：45.71%、20.00%，2年生存率分别为：11.43%、8.00%，A、B两组中位生存时间(MST)分别为10.5个月、9.3个月。2组患者6个月、2年生存率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；A组1年生存率高于B组(P<0.05)。见图1。

图1 A组与B组患者随访生存分析

2.4 影响多西紫杉醇联合DSOX方案治疗晚期胃癌患者生存的预后单因素分析

不同ECOG体力状态评分、肿瘤部位、肿瘤大小、病理类型、转移情况、完成化疗周期数患者中位生存时间比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 影响多西紫杉醇联合DSOX方案治疗晚期胃癌患者生存的预后单因素分析

2.5 影响晚期胃癌患者生存的预后的COX多因素分析

将单因素分析中具有统计学意义的单因素包括ECOG体力状态评分、肿瘤部位、病理类型、转移情况、完成化疗周期数，进行COX比例风险回归分析，结果显示ECOG体力状态评分、病理类型、转移情况、完成化疗周期数是晚期胃癌患者预后的影响因素。见表4。

表4 影响晚期胃癌患者生存的预后的COX多因素分析

3 讨论

对于晚期胃癌患者，化疗方案的选择对于延缓肿瘤进展具有至关重要的意义，选择过程中，化疗效果、副反应、患者耐受情况均是方案选择的重点。第一代化疗方案为氟尿嘧啶联合铂类药物，部分研究结果显示该类方案有效率较低，而5-氟尿嘧啶和甲氨喋呤联合的第二代方案CR率较低、患者生存时间较短。紫杉醇为代表的第三代化疗方案目前在临床上进行了大量的临床研究[7-8]。

多西紫杉醇是一种独特的具有抗癌机制抗肿瘤药物,可抑制肿瘤细胞的分裂与增殖,阻断细胞于M期,活性达到紫杉醇的十几倍,具有独特抗癌机制,可通过促进小管聚合成稳定的微管，减少游离小管数量[9]。体外实验证明[10],多西紫杉醇在细胞中的浓度较高且潴留的时间较长,对过度表达P-糖蛋白的许多肿瘤细胞株活性强,抗瘤谱。既往文献报道的多西紫杉醇单药治疗晚期胃癌的有效率在17%～22%，说明多西紫杉醇是晚期胃癌治疗的有效药物之一[11]。奥沙利铂作为第三代铂类抗癌药，和顺铂和卡铂不同的是，其抑制DNA作用更强、速率更快，结合牢固，在多种铂类耐药肿瘤中可表现出抗瘤活性[12]。替吉奥胶囊由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾按比例构成，是第三代氟尿嘧啶衍生物，抗癌活性谱与氟尿嘧啶类似，但其对晚期胃癌作用更强，可通过抑制二氢嘧啶脱氢酶，阻止氟尿嘧啶活化物的降解，延长作用时间[13]。

本研究中A组临床治疗有效率高于B组，且A组随访1年生存率高于B组，但2组2年生存率比较无明显差异，提示多西紫杉醇联合DSOX方案可有效延缓晚期胃癌患者疾病进展。本研究2组患者治疗不良反应主要体现在1～2 级不良反应，3～4 级不良反应较为少见，主要表现在血液学毒性。多西紫杉醇联合DSOX方案治疗较奥沙利铂、5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙治疗化疗有效率更高，且提高了1年生存率，不良反应可耐受。由于受到肿瘤部位、病理类型、转移部位等多种因素的影响，部分晚期胃癌患者的治疗干预效果并不理想，这就使得针对患者的预后因素分析成为了诸多学者研究的热点问题。Jang SH等[14]研究结果显示转移灶数目、放疗前化疗疗效以及放疗后疾病控制情况均是影响预后的独立因素。本研究通过COX分析发现ECOG体力状态评分、病理类型、转移情况、完成化疗周期数等临床病理与非病理因素是晚期胃癌患者预后的影响因素。晚期胃癌患者常因放化疗引起不同程度的贫血，若存在瘤细胞骨髓浸润、慢性失血和营养不良等状况，ECOG体力状态评分较高，可加重贫血，导致乏力、恶病质，化疗的耐受性低，不利于患者预后。本研究还发现组织学分化程度好的患者生存期长于分化程度差的患者，器官转移患者生存期低于远处淋巴结转移与局部晚期患者，同周世繁等[15]研究结论一致。本研究中提示接受>6 个化疗周期的患者预后更好，提示多周期化疗被推荐应用于耐受性较好的晚期胃癌患者。

综上所述，多西紫杉醇联合DSOX方案治疗晚期胃癌是一个有效的、不良反应可耐受的方案，ECOG体力状态评分、病理类型、转移情况、完成化疗周期数是采用此方案治疗患者预后的影响因素。