以脑梗死为主要表现的食管癌所致Trousseau 综合征临床分析

任瑞芳 王利江 孙玉莹 赵 君 闫海清 贵永堃 王昊亮 张 平

新乡医学院第一附属医院 河南省神经修复重点实验室，河南 卫辉453100

食管癌（esophageal cancer，EC）是起源于食管上皮组织的常见消化系统恶性肿瘤之一，以鳞癌最多见，因其侵袭性、转移性高，使得大多数患者发现时已处于中晚期，预后极差，严重威胁人们的生命健康［1］。研究报道恶性肿瘤多存在血液高凝状态并很可能进展为血栓［2-3］，这种现象起初由TROUSSEAU 等在1865 年时首次发现胃癌患者易形成下肢深静脉血栓，是隐性癌的临床表现之一。近几十年人们发现多种血栓栓塞事件均可能与潜在的或未发现的恶性肿瘤之间存在一定的相关性，包括心肌梗死、肺栓塞、肠系膜血栓、下肢深静脉血栓、脑梗死等，后研究者将癌症患者在其发病过程中因不同程度凝血和纤维蛋白溶解机制异常而并发的自发性反复发作性游走性动静脉血栓栓塞事件统称为特鲁索综合征，即Trousseau综合征［4］。目前Trousseau综合征已成为恶性肿瘤患者死亡的第二大病因［5］，被我们熟知的下肢深静脉血栓最常发生，已得到广泛认识，也已有统一诊治共识。而以颅内动脉血栓为主要表现的Trousseau 综合征一直认识不足，极易收入神经科误作为单纯缺血性脑血管病处理，造成其反复发作且延误了肿瘤的尽早治疗及Trousseau 综合征的早期干预，值得神经科医生给予足够的认识和重视［6-8］。Trousseau 综合征一旦形成即提示预后不良，所以能在血栓形成之前尽早发现尤为重要。研究发现［9-10］，目前肺癌、肝癌、胃癌等相关脑卒中已被业界广泛关注，而我国发病率极高的食管癌相关脑卒中却鲜有报道，说明以脑梗死为主要表现的食管癌所致Trousseau综合征还未被认识。

我国食管癌主要分布在太行山脉附近区域，如河南、河北、山西、山东、安徽、江苏等地，农村明显多于城市。我院主要收治包括新乡、安阳、鹤壁等卫辉周边的豫北地区农村患者，故食管癌尤为多见。本文对72例食管癌合并脑梗死患者及同期住院的单纯脑梗死者进行分析，探讨食管癌相关脑卒中的临床特点，提高以脑梗死为主要表现的食管癌所致Trousseau综合征的筛查，以减少漏诊及误诊。

1 资料和方法

1.1 研究对象 入组标准：脑梗死诊断参考2018 年中国急性缺血性脑卒中诊治指南，依据患者突发神经系统缺损症状和阳性体征，如肢体无力、麻木、言语、意识障碍等，由头颅CT、MRI、MRA、MRV、CTP、CTA、Pet-CT 等影像结果显示颅内动脉血栓形成而明确诊断。食管癌诊断参考2018食管癌诊疗规范确定，患者自觉吞咽时有哽咽感、异物感等临床症状、体征及影像学和内镜检查，经细胞或组织病理学检查，符合下列之一者确诊为食管癌：（1）纤维食管镜检查刷片细胞学或活检为癌；（2）临床诊断为食管癌，食管外转移病变经活检或细胞学检查明确诊断为食管癌转移灶。

收集新乡医学院第一附属医院2015-01—2017-12 食管癌合并脑梗死患者为试验组（stroke and esophageal cancer group，SECG）及同期住院的单纯脑梗死患者，且发病前无恶性肿瘤等相关疾病，发病后随访2 a 未发现恶性肿瘤者为单纯脑梗死组（stroke group，SG）。由对本研究不知情的至少2 名肿瘤及2名神经精神病学专科医师共同审核确定，排除24 h出入院、病例记录严重欠缺相关信息者，合并同一患者反复多次入院者，最后入组144例符合标准的病例。

1.2 临床资料 整理患者年龄、性别、食管癌病理类型、是否转移、治疗方法（抗凝、抗血小板聚集等）、脑梗死危险因素（包括高血压、高血脂、糖尿病、冠心病、房颤、吸烟、饮酒、家族史等）、起病症状、体征、脑血管病史、脑血管硬化程度、脑梗死部位及血管、其他部位血栓（下肢深静脉血栓、肺栓塞、心肌梗死、心脏附壁血栓等）、心电图、心脏彩超、颈动脉彩超、头颅MR等影像学、内镜和病理结果等。

血液高凝状态的评估［11-12］：收集所有患者卒中发病24 h内的血常规、凝血指标，以血小板计数（PLT）＞350×109个/L、凝血酶原时间（PT）＜10 s、活化部分凝血酶时间（APTT）＜23 s、凝血酶时间（TT）＜14 s、纤维蛋白降解产物（FDP）＞5 μg/mL 和D-二聚体（D-D）＞1.0 μg/mL 为标准，符合上述2 项或以上者考虑为血液高凝状态。

美国国立研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评价脑梗死治疗效果，改良Rankin 评分量表（modified Rankin Scale，mRS）评价卒中患者发病后30 d 预后，汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）、汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）评定患者心理与情感状态。本研究通过新乡医学院第一附属医院伦理委员会批准（2018109）。

1.3 统计学方法 应用SPSS 20.0 软件进行统计学分析，计量资料采用单因素方差分析和独立样本t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

SECG 组食管癌的病理类型以鳞癌最多见51 例（70.83%），其次为腺癌13例（18.56%）、小细胞未分化癌2例（2.78%）等，食管癌被发现时已多发转移35例（48.61%），其中30例（41.67%）在未发现食管癌前以脑梗死为首发症状被收入院。2 组基本资料比较见表1。相关影像学检查见图1、图2。

表1 2组患者基本资料对比Table 1 Comparison of baselines of patients in two groups

3 讨论

急性缺血性脑血管病是老年人的常见病、高发病，且发病率一直处于逐年上升趋势，其病因主要包括脑动脉硬化、高血脂、糖尿病、高血压等。但临床一些脑梗死患者并未发现明显诱发及危险因素，这时要警惕隐匿性癌的可能。有研究表明约50%未转移的癌症患者和90%已发现多发癌转移的患者均处于血液高凝状态［13-14］，EMRE等［10］在有癌症的卒中病人中发现，约31%的患者在癌症发现6个月内发生卒中，63%在6 个月以上，这些结论都推动了此方面专家对于这类患者进行癌症筛查的建议。目前常见的肺癌、肝癌、胃癌等相关卒中已得到广泛认识［15-16］，而我们所处太行山脉附近的豫北地区食管癌非常多见，但以脑梗死为主要表现的食管癌所致Trousseau综合征的临床研究较少，且无统一诊治方案。

为避免漏诊或误诊，提高神经科医生对以脑梗死为主要表现的食管癌所致Trousseau 综合征的认识，查阅大量文献［13，15，17］并收集整理食管癌合并脑梗死及单纯脑梗死者，结果发现SECG 组患者30 例（41.67%）在未发现食管癌前以脑梗死为首发症状被收入院，说明食管癌患者可以脑梗死为主要甚至首发症状就诊，应引起神经科医生重视。结合目前数据及临床资料，食管癌相关梗死及单纯脑梗死患者的人群特点：（1）高龄，本研究中SECG 组平均年龄70.04 岁，60 岁以上者占87.50%；（2）男性，性别差异明显，男性占70.83%；（3）焦虑抑郁状态，卒中或发现食管癌后患者心情低落、积极性减低、始动性差、进食及活动减少，导致血容量下降、流速减慢，本研究中SECG 组31 例（43.06%）患者处于焦虑抑郁状态，甚至有拒绝进食致病情恶化放弃治疗者。

图1 A～C：颅脑MRI-DWI示双侧枕叶、额叶、顶叶多发斑片状高信号；D～E：MRA示轻度脑动脉粥样硬化；F：食管镜示增生性病变，中央溃疡形成，表面覆污秽苔，病理活检显示鳞癌Figure 1 A-C: Brain MRI-DWI showed multiple patchy high signal in bilateral occipital lobe, frontal lobe and parietal lobe; D-E:MRA showed mild cerebral atherosclerosis; F: Esophagoscopy showed proliferative lesions, central ulcer formation, stained moss on the surface, and pathological biopsy showed squamous cell carcinoma

相对于单纯脑梗死，食管癌相关脑梗死患者的人群特点［11，18-19］：（1）高凝状态，恶性肿瘤患者普遍存在凝血功能异常，本研究中SECG 组46 例（63.89%）患者处于高凝状态；（2）贫血，患者进食困难、肿瘤自身消耗导致这类病人多存在不同程度贫血，本研究中SECG 组35 例（48.61%）患者均处在贫血状态；（3）手术，手术创伤、术前禁饮食、术中血压控制、输血及应用止血药物均可导致血液高凝诱发脑梗死，本研究中SECG 组20 例（27.78%）患者接受手术治疗，其中1、6 个月内分别发病4 例和6 例；（4）放化疗，破坏血管内皮细胞导致促炎因子的释放，细胞毒药物也可促进血液高凝，本研究中接受放化疗的患者25 例（34.72%），其中10例发生在放化疗期间，6例发生于放化疗后1个月内；（5）肿瘤病理类型及转移，发生脑梗死的食管癌患者鳞癌是最常见的病理类型51 例（70.83%）。肿瘤细胞本身高表达组织因子、促凝物质、坏死因子，且癌细胞转移时会进入血管内皮细胞间隙促进血栓形成，本研究中脑梗死发生时食管癌已转移者35例（48.61%）；（6）脑梗死常为多发梗死灶38例（52.78%），同时累及多个脑叶、多个血管供血区33 例（45.83%），特别是同时累及双侧前后循环的散在皮层区域的多发斑片状梗死者提示意义更大15例（20.83%），常反复发作17例（23.61%），却多无明显脑动脉硬化46 例（63.89%），无脑梗死危险因素21 例（29.17%）；（8）易合并其他部位血栓15例（20.83%）。

图2 18F-FDG PET-CT 示约平T10-11 椎体层面食管胸下段局限性食管壁增厚，管腔偏心性狭窄，FDG 代谢明显增高，SUVmax 18.50Figure 2 18F-FDG PET-CT of esophageal cancer show thickening of the lower thoracic esophageal wall, eccentric stenosis of the lumen, obvious increase of FDG metabolism at the level of 10-11 vertebrae, SUVmax 18.50

虽食管癌相关脑梗死的预后差、病死率高，但也应在积极治疗肿瘤的同时兼顾Trousseau综合征的处理。本组中通过给予抗凝、抗血小板聚集等治疗后，53 例（73.61%）患者有不同程度好转，说明食管癌相关脑梗死经积极治疗仍有很大恢复及好转的希望。相关临床研究、荟萃分析及指南推荐［20-24］无禁忌者应尽早、足量、足疗程应用肝素以减少血栓事件发生率，随后长期应用口服抗凝制剂，甚至有专家推荐抗凝防栓应纳入肿瘤常规治疗。本组病例中应用低分子肝素、华法林或利伐沙班等抗凝药物治疗者仅12例（16.67%），给予抗血小板聚集相关药物治疗者55例（76.39%），虽均有不同程度改善，但预后不及单纯脑梗死组好（P＜0.05），考虑可能由于临床医师及患者对食管癌所致的以脑梗死为主要表现的Trousseau综合征认识不足，未给予长期规范的治疗及随访有关。须加以注意的是，恶性肿瘤所致的Trousseau 综合征需要长期有计划的抗凝治疗且详细评估出血风险，随时调整用药及剂量。在脑梗死超早期，如果时间允许可以考虑溶栓或血管内取栓［25-27］治疗。另外，这类患者的心理评估及干预也应被重视［28］。

目前医学分科越来越细，使得部分医师仅关注本专业的知识，若患者合并其他专业的疾病，则更易误诊或漏诊，根据以上病例资料分析，结合既往文献及临床经验，脑梗死可作为食管癌所致Trousseau 综合征的主要甚至首发临床表现，其特点为反复发作的同时累及多支循环的多发脑梗死灶，却多无明显脑动脉硬化及脑梗死高危因素，患者多存在贫血及血液高凝状态，易合并其他部位血栓，应警惕食管癌的筛查。另本研究不足之处是缺乏长期治疗的随访研究，不能更好说明食管癌相关脑梗死的治疗方法、效果及预后。期待更多相关治疗及预后的临床研究，以明确诊断思路并进行有效干预。