白细胞介素-6和超敏C反应蛋白与围产期颅内静脉窦血栓的相关性研究

张心红 杨楚琪 王 轩 沈霞光 房 纯 王凤英

(首都医科大学宣武医院妇产科, 北京 100053)

颅内静脉窦血栓(cerebral venous and sinus thrombosis，CVST)是指血液在颅内静脉窦内异常凝固而导致管腔部分或完全阻塞，是一种特殊类型的脑血管病。成人发病率为0.5/100 000[1]，但围产期CVST的发病率是成人的20～900倍[2]：妊娠期及产后CVST的发病率在发达国家约为11.6/100 000，发展中国家约为450/100 000，在中国，妊娠相关CVST是202/100 000[3]，是孕产妇较为常见的神经系统急症。因其无特异性临床表现，容易导致诊断延迟，病死及病残率高。随着磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)的普及和临床意识的提高，CVST的诊出率越来越高，但目前仍无可靠、简便的生物标志物来预测CVST的发生，给早期诊断带来一定的挑战性。近来有证据[4-5]表明，静脉血栓的形成与炎性反应因子关系密切，而且一些炎性反应因子表达水平的高低还可预测病情的严重程度和患者的预后[6]。目前少有报道炎性反应因子白细胞介素(interleukin-6,IL-6)、超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein,Hs-CRP)与围产期CVST的关系，本研究通过临床病例对照研究，探讨炎性反应因子IL-6、Hs-CRP在围产期CVST发病中的作用，为临床进一步完善防治措施提供一定的参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2010年1月至2020年1月首都医科大学宣武医院住院治疗的颅内静脉窦血栓的孕产妇39例为病例组，其中妊娠期14例，产褥期25例；初产妇26例，经产妇13例；发病年龄20～43岁；体质量指数(27.143±2.743) kg·m-2。所有患者均由MRI和(或)磁共振静脉成像(magnetic resonance venogram,MRV)和(或)数字减影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)确诊。其中3例单独累及上矢状窦，其余病例均累及多个静脉窦；最常见的为横窦，其次是上矢状窦和乙状窦。选取同时期孕产妇80例为对照组，其中妊娠期40例、产褥期40例；初产妇53例，经产妇27例；年龄20～40岁；体质量指数(25.143±3.561) kg·m-2。两组年龄、体质量指数的差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究通过首都医科大学宣武医院伦理委员会审批，临研审[2020]037号。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：①年龄20～43岁；②CVST的诊断标准符合2011年美国心脏协会/美国卒中协会制定的CVST诊断与管理指南[7]，所有患者均由MRI和(或)MRV和(或)DSA确诊。③发病至入院时间<15 d。

排除标准：①入院时排除肿瘤和免疫系统疾病；②入院时排除明显的发热患者；③入院时距发病时间已超过15 d的患者。

1.3 实验室检测方法

CVST患者在入院24 h内和恢复期(治疗后2～4周)晨空腹抽血，取静脉血3 mL，注入抗凝管中，室温静置0.5～1 h后3 000 r/min，离心5 min，分离血清。对照组晨起空腹采取静脉血，处理同前。完善血常规、凝血及IL-6、Hs-CRP等化验。Hs-CRP采用颗粒增强免疫透射比浊法测定；用酶联免疫法测定IL-6浓度。检测仪器为日本日立7600全自动生化分析仪。正常参考值范围：Hs-CRP：0～10 mg/L，IL-6：0～8 pg/mL。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组孕产妇急性期IL-6和Hs-CRP的表达水平比较

与对照组相比，CVST组在急性期血浆IL-6、Hs-CRP浓度均明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表1。

表1 两组IL-6和Hs-CRP检测结果比较

2.2 CVST组急性期和恢复期IL-6和Hs-CRP的表达水平比较

CVST患者急性期血浆IL-6、Hs-CRP与恢复期相比，均明显升高，且差异有统计学意义(P<0.05),详见表2。

表2 CVST组急性期与恢复期IL-6和Hs-CRP的检测结果比较

2.3 围产期CVST与Hs-CRP和IL-6关系的多因素Logistic分析

以是否CVST为因变量，多因素Logistic回归分析结果显示，IL-6升高与CVST关系密切(P<0.05)，Hs-CRP浓度与CVST无关(P>0.05)，详见表3。

表3 围产期CVST发病的多因素Logistic分析结果

3 讨论

妊娠和分娩是CVST独立的危险因素：妊娠期女性体内雌激素浓度增高，随着孕周增加,各种凝血因子增加、血液黏稠度增加、子宫增大致血液瘀滞；分娩时血管壁的破坏,分娩后失血导致血容量减少、活动减少等均是导致孕产妇CVST形成的病理生理原因。因发热和免疫系统疾病可使炎性因子明显升高，为了避免样本的偏差，本研究中剔除了来院时存在发热和免疫系统疾病的患者，以使两组具有可比性。

IL-6和Hs-CRP是临床上容易获得的炎性反应介质，两者既可作为炎性反应的标志物，也是血栓形成、发生、发展中的参与者。IL-6是包括血管内皮细胞等多种细胞分泌的细胞因子，通过活化中性粒细胞、调节血小板的生成与活性、刺激肝脏产生纤溶酶原激活物抑制剂等影响血栓的形成[8]；CRP是由肝脏合成并分泌的急性期反应蛋白，Hs-CRP对低水平的炎性反应更为敏感。Hs-CRP可参与血管内膜的炎性反应，导致血管内皮损伤，引起凝血系统和纤溶系统的活化，血小板活性增加，促使血栓形成，另一方面可激活补体系统，抑制纤溶系统，促进血栓形成[9]。

Akbari等[10]的研究显示IL-6、IL-8和IL-10等炎性反应因子对血栓性疾病的早期监测中有一定的意义。本研究显示，CVST组急性期IL-6为(73.42±56.33) pg/mL，对照组为(2.07±0.16) pg/mL；急性期Hs-CRP为(23.17±17.64) mg/L，对照组为(5.32±1.14) mg/L，两组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。即围产期CVST女性急性期IL-6以及Hs-CRP 的浓度明显高于对照组，临床上可以借鉴，对有高危因素的孕产妇进行IL-6以及Hs-CRP的检测，尤其IL-6的升高更具有临床意义，除外感染因素，应警惕CVST的发生，可在一定程度上起到早期预测的作用。

Wang等[5]的研究证实外周血Hs-CRP、IL-6浓度和中性粒细胞-淋巴细胞比值的升高与脑静脉血栓(cerebral venous thrombosis，CVT)的不良预后相关。王立艳等[11]认为Hs-CRP浓度及美国国立卫生研究院评分高均可在一定程度上独立预测脑缺血性卒中青年患者出院90 d预后不良。本研究结果显示CVST组急性期IL-6为(73.42±56.33) pg/mL、而恢复期为(7.57±2.06) pg/mL；急性期Hs-CRP为(23.17±17.64) mg/L，恢复期为(3.45±1.04) mg/L，急性期高于恢复期，差异有统计学意义(P<0.05)。本研究结果显示，围产期CVST患者急性期IL-6、Hs-CRP等炎性反应因子浓度升高明显，经过2～4周抗凝、抗炎等治疗，到恢复期显著减低，提示即使无明显炎性反应存在的患者在CVST形成后炎性反应仍在迅速发展，并随着病程缓解而降低，换言之，炎性反应程度随着疾病的变化而变化[12]。本研究中36例孕产妇最后均获得了良好的结局，1例即使经过各种抗凝、抗炎、降纤、抗癫痫等处理后症状仍逐渐加重，最后经外科手术，其IL-6、Hs-CRP浓度仍居高不下，最终死亡；另2例经过抗凝、抗炎以及外科手术处理后IL-6、Hs-CRP 浓度下降缓慢，最终仍残留肢体功能障碍。故IL-6和Hs-CRP浓度的高低同样与围产期CVST女性的预后相关。

妊娠期高血压疾病(pregnancy induced hypertension,PIH)、妊娠剧吐、剖宫产手术、感染等是孕产妇CVST的危险因素。有研究[13]证实高血压是孕产妇CVST的独立危险因素，而子痫前期或子痫是脑卒中的最强高危因素，子痫可使孕产妇患脑卒中的风险增加65倍；虽然目前PIH的发病机制并未完全阐明，但小动脉痉挛、血管内皮受损是其发病的病理生理基础，血管内皮受损时炎性因子的释放可以诱发CVST的形成。Nagai等[14]认为血管内皮损伤可导致血栓形成，此时白细胞-内皮细胞黏附增加会导致血脑脊液屏障破坏，水肿加重，炎性反应介质释放加重血管内皮的损伤，故提示当CVST发生后，给予抗感染治疗尤其是没有明确炎性反应性疾病的患者可改善预后。本研究中产褥期CVST发病率占围产期的64.10%，剖宫产手术、产后贫血、输血、感染等都可以作为产褥期女性CVST的诱发因素，无论阴道分娩还是剖宫产终止妊娠，在一定程度上都可能伴随一些炎性反应的发生，血管壁的损伤和(或)血液成分的改变等，均可导致血管内皮活化启动凝血机制，促使静脉血栓的形成。炎性反应与血栓之间存在互相放大的效应：炎性反应发生时炎性因子的释放、血管炎性细胞浸润、氧化应激等致使血管内皮损伤，可促使CVST的发生，而血栓形成后，造成组织的缺血-再灌注反过来可促使大量炎性因子的释放，更加剧缺血性脑组织的损伤。无论全身性还是局部性炎性反应都可以作为静脉血栓形成的诱发因素或加重因素，并且炎性反应与CVST患者入院时的严重程度及出院时的短期不良预后相关[5,11]，并且积极抗感染治疗还可促进病情恢复、改善预后、降低复发率。

既往认为中枢神经系统存在血-脑脊液屏障，炎性反应因子通过少，故受免疫系统影响小[15]；但近来认为炎性反应不仅参与中枢神经系统的损伤，还可能产生有益或不利的影响。通过本研究，对有危险因素的孕产妇进行IL-6、Hs-CRP的监测，在一定程度上可预测CVST的发生；CVST发生后，急性期血浆IL-6、Hs-CRP会明显升高，积极给予抗凝、抗炎等对症处理后，会随着疾病的恢复呈现不同程度的下降，既对评估疾病的治疗效果起到一定的参考，又对疾病的短期预后有重要的参考价值。