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原发女性生殖系统淋巴瘤临床分析

2021-04-28苗劲蔚

首都医科大学学报 2021年2期
关键词:腹水淋巴瘤宫颈

田 明 苗劲蔚

(首都医科大学附属北京妇产医院妇科肿瘤科,北京 100006)

淋巴瘤分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma, NHL)。根据NHL的原发部位可分为淋巴结及淋巴结外NHL。结外型NHL占25%~40%,其中仅2%与女性生殖系统有关。原发性女性生殖系统淋巴瘤(primary female genital system lymphoma,PFGSL)更为罕见,约占所有生殖器恶性肿瘤的0.5%,其中以NHL为主[1]。大多数淋巴瘤位于子宫颈、子宫体和卵巢,其临床症状、妇科检查及影像学等无特异性,相关文献资料很有限,鉴别极为困难。本文回顾性分析于首都医科大学附属北京妇产医院初步诊断的原发性女性生殖系统淋巴瘤(primary female genital system lymphoma,PFGSL)病例并进行文献复习,了解其临床、病理等特点,以提高妇科医师及病理科医师对PFGSL的认识。

1 资料与方法

1.1 病例收集

收集2010年1月1日至2020年12月1日首都医科大学附属北京妇产医院收治的8例PFGSL患者临床资料。患者年龄33~67岁,平均年龄(54.3±12.6) 岁。回顾性分析患者主要症状、影像学表现、肿瘤标志物、病理诊断、治疗过程及生存等情况。本研究通过首都医科大学附属北京妇产医院伦理委员会批准(批件号:2021-KY-030-01)。

1.2 入选标准及临床分期

入选标准:①初始发病时病灶局限于生殖器官;②血常规无白血病相关表现;③既往无淋巴瘤病史。④患者同意进入此研究并签署知情同意书。排除标准:① 生殖系统为非原发部位;②外周血及骨髓涂片提示血液系统疾病;③既往血液相关肿瘤病史;④拒绝接受随访。按照Ann Arbor分期标准[2]确定临床分期(表1)。

表1 Ann Arbor 临床分期[2]

1.3 随访

患者明确诊断为PFGSL后转入综合医院血液科继续治疗并定期随访。截止于2020年12月22日完成电话随访。

2 结果

2.1 一般资料

8例患者中原发于卵巢4例(50%),宫体2例(25%),宫颈1例(12.5%),外阴1例(12.5%);绝经前发病3例(37.5%),绝经后发病5例(62.5%),详见表2。

表2 8例患者相关资料

续表2

2.2 临床表现

原发于宫体及宫颈的患者均表现为绝经后阴道出血,原发于卵巢的患者3例表现为腹胀、腹水,1例仅为体检发现盆腔肿物。妇科检查及影像学发现子宫异常增大2例,宫颈、外阴肿物各1例,盆腹腔广泛转移病灶3例,单侧卵巢肿物1例;肿瘤体积大为本病例的特点。3例原发于卵巢且伴盆腹腔广泛转移的患者CA125升高。术中描述子宫内膜呈均匀乳白色1例,卵巢鱼肉细腻样肿物1例,大量小米汤样腹水1例;腹水增长极为迅速1例(需隔日抽取腹水2 000~4 000 mL缓解症状)。

2.3 临床分期与病理

ⅡEA期患者4例(50%),ⅣA期患者3例(37.5%),ⅣB期患者1例(12.5%)。8例患者均为B细胞来源的NHL,大B细胞淋巴瘤6例(75%),浆母细胞瘤1例(12.5%),Burkitt淋巴瘤1例(12.5%)。免疫组织化学中EMA均呈阴性,CD20均呈阳性;6/7例(85.7%)CD3阴性,4/7例(57.1%)CD10阴性,5/6例(83.3%)Ki67表达≥90%,检测了PAX5、EMA的5例及CD79a的4例均呈阳性。病例1患者进行了2次腹腔积液的腹水细胞学检查,结果提示大量淋巴源性异型细胞,可见核分裂象(表3)。

表3 病理类型及免疫组织化学Tab.3 Pathological types and immunohistochemistry

2.4 治疗

1例患者行Hyper-CVAD[环磷酰胺(cyclophosphamide),阿霉素(doxorubicin),长春新碱(vincristine),甲氨蝶呤(methotrexate),阿糖胞苷(cytarabine)]新辅助化学药物治疗(以下简称化疗)3个疗程后手术治疗;1例患者术后很快死亡未予辅助治疗;6例补充化疗,其中1例化疗方案不详,5例补充了以CHOP[环磷酰胺(cyclophosphamide),阿霉素(doxorubicin),长春新碱(vincristine),地塞米松(prednisone)]方案为主的化疗6~12个疗程,其中1例于化疗后进行了自体干细胞移植,2例加用了盆腔外照射放疗。手术操作包括:阴道后穹窿盆腔肿物穿刺,宫腔镜活检,全子宫+双附件切除,盆腔淋巴结切除及肿瘤细胞减灭术。

2.5 生存情况

随访时间3~120个月,可随访的7例患者中1例患者脑转移死亡,1例年轻患者术后短期内死亡;患者中5例存活,其中4例无瘤生存,随访前1~2个月进行了影像学评估无复发迹象;原发于外阴患者出现血便拟行肠镜检查。<54岁患者4例,1例死亡(25%),>54岁患者4例,1例死亡(25%);Ki67表达≥95%患者2例,全部死亡(100%)。

3 讨论

PFGSL-NHL临床上极为少见,发病率为0.2%~1.1%,近年来发病率有升高趋势。中位发病年龄45.6~60.0岁(7个月~89岁),绝经后多发[2-6],本研究平均发病年龄(54.3±12.6)岁,绝经后患者占62.5%。Farid等[7]报道了117例PFGSL患者,其中原发于附件区45例(38.5%)、宫体16例(13.7%)、宫颈16例(13.7%)、阴道9例(7.7%)、外阴3例(2.6%)。另有纳入697例病例研究[5]显示,原发于卵巢258例(37%)、宫颈149例(21.4%)、宫体115例(16.5%)、阴道82例(11.8%)、外阴57例(8.2%)。由此可见,原发于卵巢最为常见,其次好发部位为宫颈,与本研究结果一致。

PFGSL临床表现特异性差,取决于原发的部位,以盆腔包块、阴道出血多见[8]。卵巢原发NHL主要症状为腹胀、腹水、盆腔包块,少数患者出现腹痛、性交痛或体质量减轻。包块一般较大,且双侧卵巢受累常见,部分患者伴CA125升高。子宫内膜原发NHL以绝经后阴道不规则出血或排液为主要表现。宫颈原发NHL与宫颈癌临床表现几乎相同。体格检查、影像学、宫颈细胞学等辅助检查亦难鉴别诊断,只能依靠病理诊断。研究[9-10]显示原发子宫NHL患者诊刮未发现异常病灶;同时宫颈原发NHL很少侵犯黏膜;故Singh等[9]、Cubo等[10]指出,活检时只有深部取材到间质才能发现PFGSL。由于活检取材诊断困难,绝大部分患者依靠妇科恶性肿瘤手术分期后的最终病理才能得到明确诊断。

PFGSL以NHL多见,有多种组织学类型,以B细胞淋巴瘤为主,其中又以弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)多见[11],约占45%,T细胞淋巴瘤极为罕见。Burkitt样淋巴瘤是卵巢和子宫内膜中第二常见的类型,滤泡性淋巴瘤是宫颈、阴道和外阴第二常见的类型。免疫组织化学法是诊断的重要依据[12-13],CD20、PAX5、CD79a属B细胞分化抗原,已被认为是良好的B细胞标志物,CD3属T细胞抗原,Ki67表达>40%阳性说明肿瘤细胞增生活跃。本研究的免疫组织化学检测结果与此相符。增生细胞相关抗原Ki-67的表达与PFGSL恶性程度和预后密切相关,阳性表达率越高则肿瘤恶性程度越高,反之则低[14]。本研究中表达>95%的2例病例均已死亡,证实Ki-67是判断预后的良好指标。

目前,尚无针对PFGSL治疗的临床随机试验或特定指南。从文献[15-17]报道来看,手术是大多数位于子宫或卵巢患者初始的治疗方法,但存在很大争议。Chan等[15]报道6个病例中1例在手术后3个月内即出现了腹腔内复发。另有研究[16]显示仅接受化疗的Ⅰ期和Ⅱ期中级和高级淋巴瘤患者的复发率为15%~30%。这提示单独手术或化疗效果并不理想,术后明确诊断后联合化疗等治疗必不可少。Wei等[6]分析表明,手术加化疗的患者与仅接受化疗的患者相比,生存获益更多(5年OS 83.8个月vs34.3个月)。但也有相反意见认为化疗+手术+/或放疗的结合导致过度治疗:Signorelli等[17]报道PFGSL患者仅接受初始化疗的缓解率高于术后+化疗的患者(75%vs42%)。放疗的应用取决于PFGSL的病理组织学亚型、分期以及其他相关因素。研究[16]显示放疗可治疗IE期患者,但对于较晚期疾病患者则无效。在Wei等[6]的研究中,放疗对患者的OS或PFS没有显著影响,但是此文章并没有剔除数据不全的病例数。本研究中,2名患者仅活检明确诊断后给予CHOP为主的方案化疗,同时辅以放疗、自体干细胞移植等治疗,现仍无瘤生存。其余6例患者接受了完全分期/不全分期手术加化疗,1例失访,2例死亡,3例至今存活。笔者认为,识别出PFGSL至关重要。活检时需重视取材的部位及深度,手术时如发现腹水呈小米汤样或肿瘤组织呈均匀乳酪样或多次腹水细胞学未发现腺癌细胞时均应考虑PFGSL可能,需要提示病理科医师进行相关免疫组织化学检测明确诊断。确诊后需按照美国国家综合癌症网络(national comprehensive cancer network, NCCN)B细胞淋巴瘤指南进行治疗。

综上所述,PFGSL需要包括妇科肿瘤专家、血液淋巴瘤专家、病理科专家、影像科专家等共同参与的多学科协作(multiple disciplinary team,MDT)来制订诊断和治疗计划并实施治疗,同时需注重患者的全程管理。通过对8例PFGSL病例的临床特点等进行分析以及文献复习,使临床医生对此疾病有了更多的认识。增强意识、病理明确诊断至关重要。化疗联合靶向治疗是淋巴瘤的一线治疗方案,针对PFGSL患者手术联合放、化疗等治疗方案尚待研究,MDT全程管理模式有待建立。PFGSL发生率低,尚待大样本资料进行其临床病理特征及治疗与预后关系的系统性研究。

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