门静脉支架同步125I粒子条植入序贯经导管动脉化疗栓塞术治疗肝癌伴门静脉癌栓

李红彬，焦德超，马 波，朱 明，李宗明，韩新巍

(郑州大学第一附属医院放射介入科，河南 郑州 450052)

原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)易侵犯门静脉形成门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus, PVTT)，发生率高达30.0%～60.2%[1]，患者自然中位生存期仅2.7～4.0个月[2]。经皮肝穿刺门静脉支架植入术可开通门静脉，以保护肝功能、降低门静脉高压，但不能阻止PVTT进展。125I粒子近距离内放射治疗已广泛用于肿瘤治疗，局部控制肿瘤进展疗效良好。本研究观察门静脉支架同步125I粒子条植入序贯经导管动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)治疗HCC伴PVTT的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2016年1月—12月郑州大学第一附属医院收治的15例HCC伴PVTT患者，男12例，女3例，年龄48～63岁，平均(54.2±3.3)岁；均有乙肝病史，均为巴塞罗那临床肝癌(Barcelona clinic liver cancer, BCLC)分期系统C期，肝功能Child-Pugh A级10例、B级5例；根据《原发性肝癌诊疗规范》确诊，6例为多发HCC，9例单发，包括巨块型5例、浸润性4例；癌栓门静脉血管侵犯(vascular invasion of portal vein, Vp)分型为Vp3型10例(累及门静脉右支8例、左支2例)、Vp4型5例(累及右支及主干3例、左支及主干2例)。纳入标准：①经超声、CT及MRI中至少2项诊断PVTT；②累及门静脉1级属支和/或主干(VP3或VP4型)，但至少有1支1级属支未完全闭塞；③肝功能Child-Pugh A或B级；④无肝外器官转移；⑤无出血倾向，凝血酶原时间(prothrombin time, PT)<17.0 s；⑥Karnofsky功能状态量表(Karnofsky performance status scale, KPS)评分>60分。

1.2 治疗方法与操作

1.2.1 门静脉造影及测压 根据术前增强CT或MRI(图1A)于DSA监视下在右季肋区选取进针点，以21G千叶针穿刺门静脉三级以上属支成功后，交换导丝置入7F鞘，引入造影导管至脾静脉或肠系膜上静脉远端造影，显示脾静脉、肠系膜上静脉、门静脉主干及属支，并明确有无严重食管胃底静脉曲张，必要时予以栓塞；造影清晰显示癌栓位置、长度及直径后，将导管头端置入门静脉主干，连接测压装置测量门静脉压力(portal vein pressure, PVP)，见图1B。

图1 患者男，53岁 A.术前CT示门静脉主干及右支癌栓(箭示癌栓)； B.门静脉造影示癌栓位置范围，测量术前PVP； C.建立双通道，引入Luminexx血管支架输送器； D.释放支架并压迫粒子条通道即6F鞘管； E.经6F鞘管送入粒子条跨过癌栓段，同时退出鞘管； F.复查造影观察门静脉开通情况，测量术后PVP； G.术后3～7天行序贯TACE； H.出院前SPECT/CT显示粒子条辐射范围有效覆盖癌栓； I.术后1个月复查CT示门静脉通畅情况

1.2.2 制作125I粒子条 对Cook 3F引流管远端开口进行热灼封闭，之后逐颗推入粒子，使其排列长度超过PVTT两端各2 cm，计算所需粒子数目=(PVTT长度+2+2)/0.45(单位：cm)。植入粒子后裁剪导管近端，并热灼封闭。

1.2.3125I粒子条+支架植入+门静脉造影、测压经7F鞘引入2条0.035in导丝通过PVTT段，退鞘后经其一引入6F鞘跨过PVTT段，经另一引入Luminexx血管支架输送器，暂不释放支架(直径10 mm、长度8 cm)，见图1C。经6F鞘引入粒子条，推送其跨过PVTT段后释放血管支架，并压迫粒子条使之贴壁(图1D、1E)；之后引入6F鞘及造影导管行门静脉造影并测PVP(图1F)，评价血管开通情况及PVP变化，必要时行球囊扩张；最后以弹簧圈封闭穿刺道。

1.2.4 序贯TACE 于上述治疗成功后3～7天行常规TACE，根据病灶大小、肿瘤血供及术前肝功能情况选择栓塞剂(超液态碘油、PVA颗粒或明胶海绵颗粒)及用量(图1G)。

1.2.5 术后处理 术后加强保肝、抑酸、抗感染等对症支持治疗，第2天始予低分子肝素抗凝，后过渡为华法林或利伐沙班抗凝至少3个月。监测谷丙转氨酶(glutamic-pyruvic transaminase, GPT)、谷草转氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase, GOT)、总胆红素(total bilirubin, TBIL)、血常规、PT，观察有无手术并发症(如穿刺道出血、胆汁瘤、肝脓肿、肿瘤破裂出血、消化道出血及TACE所致肝衰竭等)；出院前行SPECT/CT确认粒子辐射范围是否有效覆盖癌栓(图1H)；术后1个月复查CT评价门静脉通畅情况(图1I)。

1.3 术后随访 每4～6周复查血常规、肝功能、凝血功能等，以增强CT或MRI、多普勒超声评价门静脉癌栓变化及支架通畅情况(支架狭窄≤50%为通畅，>50%为狭窄或闭塞)，评估肝内病灶有无残留、复发或新发，决定是否再行TACE。每月电话随访患者生存状况直至其死亡，统计累积生存率和累积支架通畅率。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0统计分析软件。

2 结果

2.1 治疗情况 15例均治疗成功，共植入支架及粒子条各15个；于1周内行TACE，未发生严重手术并发症，共行TACE 42次，1～5次/例，平均2.8次/例。

2.2 支架植入前后PVP变化 支架植入前PVP 28.50～52.00 cmH2O，平均(38.17±6.76)cmH2O；植入后PVP 20.70～43.00 cmH2O，平均(28.52±5.26)cmH2O，较前下降2.40～19.30 cmH2O，平均(9.65±4.60)cmH2O(P<0.05)。

2.3 治疗前、后一般情况及实验室检查 TACE术后均出现不同程度发热、腹痛、恶心、呕吐等反应，经对症治疗后明显好转。植入125I粒子条及支架后第3天肝功能(GPT、GOT、TBIL)与术前比较好转(P<0.05)，术后1个月复查甲胎蛋白(alpha fetal protein, AFP)较术前明显降低(P<0.05)。见表1。

表1 15例HCC患者门静脉支架同步125I粒子条植入序贯TACE治疗前、后实验室检查指标比较(±s)

表1 15例HCC患者门静脉支架同步125I粒子条植入序贯TACE治疗前、后实验室检查指标比较(±s)

组别白细胞计数(×109/L)GPT(U/L)GOT(U/L)TBIL(μmol/L)PT(s-1)AFP(ng/L)术前5.86±2.0640.87±18.9661.33±25.3422.41±7.5212.92±4.10571.93±741.85术后第3天6.17±1.8535.23±19.6650.87±18.6218.09±5.9112.69±3.95-术后1个月5.53±1.8035.50±27.3855.84±29.4721.76±8.3313.13±5.78335.33±541.24t1/t2值1.451/1.1522.219/1.2482.348/1.3643.253/1.4551.024/1.237-/2.724P1/P2值0.169/0.2680.043/0.2320.038/0.3370.036/0.2570.249/0.301-/0.016

注：t 1与P1：术后第3天与术前比较；t 2与P2：术后1个月与术前比较

2.4 随访结果 随访至20个月15例全部死亡，2例死于多发转移，3例死于消化道出血，10例死于肝肾衰竭(非TACE所致)，中位生存期8.5个月，1、3、6、9、12、15、18和20个月累积生存率为100%(15/15)、86.67%(13/15)、73.33%(11/15)、46.67%(7/15)、26.67%(4/15)、13.33%(2/15)、6.67%(1/15)和0(0/15)；支架通畅中位时间8.5个月，1、3、6、9、12、15和18个月支架累积通畅率为100%(15/15)、86.67%(13/15)、80.00%(12/15)、80.00%(12/15)、53.33%(8/15)、46.67%(7/15)和40.00%(6/15)，见图2。

图2 15例HCC患者门静脉支架同步125I粒子条植入序贯TACE治疗后累积生存率和累积支架通畅率的Kaplan-Meier曲线

3 讨论

HCC常侵犯门静脉系统形成PVTT。合并PVTT是公认的HCC预后不良重要危险因素，其发生部位及范围对预后有明显影响[3]。目前国际上较认可采用Vp分型划分PVTT侵犯程度，Vp0：无血管侵犯；Vp1：侵犯二级以上属支；Vp2：侵犯二级属支；Vp3：侵犯一级属支；Vp4：侵犯门脉主干。PVTT还对临床选择治疗方案形成限制，被视为肝移植、肝切除及TACE的禁忌证；2012年BCLC分期系统将HCC合并PVTT归为进展期肝癌(BCLC C期)，推荐以索拉非尼为唯一治疗方法，我国《原发性肝癌治疗规范(2018年)》提出可选用包括索拉非尼、手术、放射治疗及TACE等在内的综合治疗方案。

开通被癌栓闭塞的门静脉、恢复门静脉血流灌注是安全进行后续治疗的必要前提。多数HCC患者合并不同程度肝硬化门静脉高压，并可随癌栓发而加重，植入门静脉支架可有效降低门静脉压力、减少消化道出血发生率，延长生存期，但对PVTT治疗作用有限，随病程延长，癌栓可使之闭塞，支架平均通畅时间仅4个月。YAMAKADO等[4]以门静脉支架联合TACE治疗HCC伴PVTT，支架通畅中位时间为12.4个月。ZHANG等[5]报道58例患者60、180、360和720 天门静脉支架累积通畅率分别为98.1%、71.0%、52.6%和42.1%；另有研究[6]结果显示植入门静脉支架后3、6、9、12和15个月累积通畅率为96.2%、76.9%、57.7%、23.1%和7.7%。采用多种方式进行联合治疗，可取得较理想效果[7]。

ZHANG等[8]发现体外3D适形放射治疗可延长门静脉支架通畅时间，提示其能控制癌栓，但需增加2周甚至更长的住院时间，且无法快速缓解门静脉闭塞。125I粒子植入术可用于治疗PVTT，125I粒子在人体组织内的有效辐射半径为5～6 cm，最有效半径为1.7 cm，半衰期长达59.43天，经3～4次衰减能量几乎消失，能长期持续发出γ射线近距离照射肿瘤，破坏肿瘤细胞DNA双链，同时抑制肿瘤细胞增殖和血管内皮增生，可用于预防短期内支架闭塞。罗剑钧等[9]采用更直接的近距离内放射治疗，相比单纯TACE，TACE联合125I粒子条植入能显著延长生存期；焦德超等[10-11]采用125I粒子条治疗输尿管癌和食管癌，获得良好效果；刘清欣等[12]对17例患者同时植入门静脉支架及自制125I粒子条，将粒子条置于门脉支架与门脉壁之间，实现了支架与癌栓“零接触”，门静脉支架90、180和360天累积通畅率分别为94%、94%和94%，患者累积生存率分别为87%、65%和53%。吴林霖等[13]采用支架及TACE联合或未联合125I粒子条治疗HCC合并PVTT； LU等[14]研制了门脉粒子支架，单中心临床研究初步结果显示其安全性和有效性均良好。本研究结果与上述研究基本相符，提示门静脉支架同步125I粒子条植入序贯TACE治疗HCC伴PVTT可行、安全、有效，能延长患者生存期和支架通畅时间。

本研究病例数有限，且为回顾性单臂研究，尚需进一步多中心、前瞻性、大样本研究进一步观察。