右美托咪定复合七氟醚在脑胶质瘤手术患者中的应用

张海生 张 泳 李淑萍

郑州市第九人民医院，河南 郑州450053

脑胶质瘤由正常细胞突变导致，患者多为中老年人。目前有关脑胶质瘤的发病机制尚未明确，与细胞通路、增殖/凋亡通路调控密切相关，并受环境、基因突变、电离辐射等多种因素影响［1-2］。患者发病后，肿瘤细胞增殖迅速，可快速浸润生长，引起神经功能损伤，影响多项功能［3］。脑胶质瘤发病初期无明显症状，仅有轻度头痛、恶心等症状。因患者无定期检查习惯，多数在出现严重头痛、癫痫、局灶性功能障碍时才到院就诊，此时病情已进展到一定程度，错失最佳治疗时机。为延长患者生存期、提高治愈率，实施手术治疗是首选疗法［4-5］。开颅切除术是治疗脑胶质瘤的主要术式，但由于脑胶质瘤发病部位特殊，患者可合并不同程度的颅内高压，导致行手术治疗时，手术刺激引起交感神经兴奋，促使血压升高，进而引发脑肿胀和脑出血，手术风险高，为降低手术风险，选择合适的麻醉药物尤为必要［6-7］。七氟醚是吸入麻醉药物，可清除自由基，抑制脂质过氧化反应，发挥保护脑组织的功能［8］。单独采用七氟醚对患者脑神经的保护效果有限，且可引发呼吸抑制，应用尚有局限，应在七氟醚基础上加用其他有效麻醉药物，以提高对患者脑神经的保护作用，降低手术风险［9］。右美托咪定属于静脉麻醉药，可作为神经外科麻醉辅助药物，是相对选择性α肾上腺受体激动剂，有稳定的镇静和镇痛作用，可抑制交感神经活动，缓解缺血缺氧性神经细胞损伤，减轻术中脑肿胀及脑出血发生风险［10］。此外，右美托咪定可调节凋亡与抗凋亡蛋白平衡，调控兴奋性神经递质释放，可进一步保护脑胶质瘤患者神经功能［11］。

目前有关右美托咪定复合七氟醚在脑胶质瘤手术患者中的应用尚少见文献报道，仅有研究指出右美托咪定与七氟醚麻醉方案均有助于改善脑代谢，保护脑组织［12］。本研究进一步探讨右美托咪定复合七氟醚对脑胶质瘤手术患者神经功能及脑损伤相关血清指标［血清诱导型一氧化氮合酶（iducible nitric oxide synthase，IN0S）及磷脂酰肌醇3 激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3K）水平］的影响，以指导脑胶质瘤术中实施合理麻醉。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择郑州市第九人民医院2018-01 2020-01 收治的76 例脑胶质瘤患者为研究对象，随机数表法分为对照组和观察组各38 例。纳入标准：（1）符合脑胶质瘤诊断标准，并经手术病理学确诊［13］；（2）美国麻醉医师协会分级［14］Ⅱ～Ⅲ级；（3）均为初次发病；（4）术前行血常规检查，血红蛋白≥100 g/L，红细胞比积≥30%。排除标准：（1）合并凝血功能异常者；（2）有颅脑创伤史者；（3）脑出血史者；（4）合并弥散性脑胶质瘤，累及整个脑干（延髓、脑桥、中脑）者；（5）合并软脑膜播散或种植的脑胶质瘤者。2 组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可对比性。见表1。本研究经院医学伦理委员会批准本研究（伦理审批号20190215E001），患者及家属均知情同意。

表1 2组一般资料比较Table 1 Comparison of general information of two groups

1.2 方法

1.2.1 术前准备：所有患者接受脑胶质瘤切除术治疗，于术前常规禁食禁水8 h。于术前30 min使用硫酸阿托品注射液（安徽长江药业有限公司，生产批号：20171015、20190204，规格：1 mg/支）肌内注射，剂量0.5 mg。

1.2.2 对照组：采用芬太尼复合七氟醚麻醉，于麻醉诱导前10 min使用生理盐水静脉注射，剂量1 μg/kg，连接深圳市科瑞康实业有限公司PC-900Color 型生命体征监护仪，术中严密监测患者血压、心率指标。使用枸橼酸舒芬太尼注射液［Eurocept BV，批准文号：H20150125，规格：375 μg（相当于舒芬太尼250μg）/支］4 μg/kg，咪达唑仑注射液（HEXAL AG，批准文号：H20160399，规格：5 mg/支）0.1 mg/kg，依托咪酯注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，生产批号：20171106、20190315，规格：20 mg/支）0.3 mg/kg及注射用苯磺顺阿曲库铵（江苏恒瑞医药股份有限公司，生产批号：20170920、20190321，规格：10 mg/支）0.2 mg/kg 行麻醉诱导。术中麻醉维持：枸橼酸舒芬太尼注射液2 μg/kg，注射用苯磺顺阿曲库铵0.1 mg/kg 静脉输注，同时给予吸入用七氟烷（AbbVie Limited，批准文号：H20171047，规格：250 mL/瓶）1.5%～2.0%吸入麻醉。

1.2.3 观察组：在对照组基础上使用右美托咪定麻醉，于麻醉诱导前10 min 给予盐酸右美托咪定注射液［成都倍特药业股份有限公司，生产批号：20171012、20190410，规格：100 μ g（按C13H16N2计）/支］1 μg/kg 静脉注射，麻醉诱导方案同对照组。术中麻醉维持：在对照组基础上加用右美托咪定，给予盐酸右美托咪定注射液0.5 μg/kg静脉输注5 min，随后给予盐酸右美托咪定注射液0.6 μg/（kg·h）持续输注，术中适当使用肌松药。

1.3 评价指标 （1）分别于术前1 d、术后1 d、术后3 d评估神经功能，采用美国国立卫生研究院脑卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）［15］评估，总分0～42 分，分值越高提示患者神经功能越差。（2）分别于入室时（T0）、切开硬脑膜时（T2）及术毕时（T3）采集患者静脉血5 mL，以3 000 r/min的速度离心10 min，取血清，采用酶联免疫吸附试剂盒检测2组患者血清INOS及PI3K水平，检测方法为酶联免疫吸附试验。（3）记录2 组用药不良反应，包括眩晕、呼吸抑制、恶心等。

1.4 统计学方法 采用SPSS 24.0处理数据，全部计量资料均经Shapiro-Wilk正态性检验，符合正态分布以均数±标准差（±s）表示，组间用独立样本t 检验，组内用配对样本t检验；多时点比较采用重复测量方差分析；百分比表示计数资料，采用χ2检验，若期望值＜5，采用连续校正卡方检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组神经功能评分比较 2 组术后1 d、3 d 时NIHSS 评分较术前1 d 降低，观察组术后1 d、3 d 时NIHSS评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.2 2 组脑损伤相关血清指标比较 2 组T0、T1时INOS及PI3K水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；2组T2时INOS及PI3K水平较T0、T1升高，而观察组T2时INOS及PI3K水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.3 不良反应 观察组发生眩晕、恶心各1例，不良反应发生率5.26%（2/38）；对照组发生眩晕1 例，不良反应发生率2.63%（1/38）。2 组不良反应发生率比较（采用连续校正卡方检验），差异无统计学意义（χ2=0.000，P=1.000）。

表2 2组NIHSS评分比较 （分，±s）Table 2 Comparison of NIHSS scores between the two groups （scores，±s）

表2 2组NIHSS评分比较 （分，±s）Table 2 Comparison of NIHSS scores between the two groups （scores，±s）

组别观察组对照组F，P组别F，P时点F，P组别·时点n 38 38术前1 d 14.17±2.15 14.29±2.21术后1 d 11.15±1.37 12.58±1.41术后3 d 10.03±0.79 11.52±0.94 30.537，＜0.001 87.581，＜0.001 4.120，0.018

表3 2组脑损伤相关血清指标比较 （±s）Table 3 Comparison of serum indexes related to brain injury between the two groups （±s）

表3 2组脑损伤相关血清指标比较 （±s）Table 3 Comparison of serum indexes related to brain injury between the two groups （±s）

时间n T0 T1 T2组别观察组对照组观察组对照组观察组对照组F，P组别F，P时点F，P组别·时点38 38 38 38 38 38 INOS（μmol/L）24.82±3.74 25.15±3.25 24.35±3.38 24.76±3.29 38.69±3.47 51.14±6.82 83.967，＜0.001 519.516，＜0.001 46.711，＜0.001 PI3K（μg/L）4.15±0.57 4.26±0.61 4.38±0.49 4.41±0.64 6.34±0.71 9.18±0.83 116.525，＜0.001 771.610，＜0.001 123.768，＜0.001

3 讨论

脑胶质瘤可引起恶心、呕吐、视物模糊等症状，受肿瘤部位和进展程度不同影响，患者还可出现语言、运动等多方面障碍，患者生存期较短［16］。因脑胶质瘤造成症状较为严重，患者预后风险较高，目前仍以手术治疗为主。而脑部是重要神经聚集场所，行手术治疗时，易发生不同程度神经功能损伤［17］。术中创伤、出血可引起颅内压异常，可进一步诱发脑缺血或脑水肿，造成脑部正常组织受损，术后易出现神经功能损伤，影响患者康复，病情严重者，有一定院内病死风险［18-19］。

邹旭丽等［20］研究显示，右美托咪定对脑膜瘤切除术患者有显著麻醉效果及较高安全性，提示右美托咪定在脑部肿瘤患者中有较高应用价值。考虑到吸入麻醉药具有起效迅速、可控性强等优势，本研究进一步探讨右美托咪定符合七氟醚对脑胶质瘤患者的麻醉价值，结果显示观察组术后1 d、3 d 时的NIHSS 评分均低于对照组，提示右美托咪定复合七氟醚可保护脑胶质瘤手术患者的神经功能，主要原因在于七氟醚为吸入麻醉药，有镇痛、肌松、顺行性遗忘等功能，具有较好可控性。但七氟醚通过肺部吸入发挥麻醉效果，难以在脑胶质瘤手术区域达到足够高的药物浓度，单独采用该药不利于患者神经功能的保护［21］。本研究观察组加用右美托咪定，具有镇痛、镇静等功能，利于减轻手术刺激对患者神经功能的影响［22］。此外，右美托咪定可通过外周机制和中枢机制，抑制手术刺激引起的应激反应及过氧化反应，减少促炎性细胞因子生成，发挥保护脑部神经、减少细胞凋亡的功能，更利于患者术后神经功能的恢复［23］。

本研究还显示，2 组T2时的INOS 及PI3K 水平均较T0、T1时升高，而观察组T2时的INOS 及PI3K 水平均低于对照组。INOS 在免疫系统中发挥一定作用，可利用一氧化氮的氧化应激，协助巨噬细胞对抗病原体，通常在细胞受到刺激后激活［24］。在神经系统中，INOS 存在于神经元中，在不同脑区呈选择性分布，具有神经毒性作用，INOS水平升高可反馈为脑损伤进展［25］。PI3K 是磷脂酰肌醇激酶，水平异常增高可造成下游分子蛋白激酶B 发生磷酸化，可启动INOS 表达，进一步加重脑组织损伤［26］。此外，PI3K水平与PIK3/蛋白激酶B信号通路有关，PIK3/蛋白激酶B 信号通路可维持细胞存活及增殖，并可介导多种生物学效应，在缺血再灌注损伤中，PI3K 水平升高，患者机体氧化应激增强，易于发生水肿［27-28］。研究显示右美托咪定复合七氟醚可减轻脑胶质瘤患者术中脑损伤，主要原因在于右美托咪定可抑制交感神经活性，进而降低脑组织兴奋性，改善局部血流灌注及耗氧，减轻因血流灌注和缺氧形成的脑损伤［29］。此外，右美托咪定可上调PI3K/蛋白激酶B/缺氧诱导因子1 α信号通路，减轻缺血再灌注损伤，并可激活PI3K/蛋白激酶B 信号通路，降低氧化应激反应，预防水肿发生，从而减轻脑部神经损伤，保护患者神经功能［30］。本文2 组不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示将右美托咪定复合七氟醚应用于脑胶质瘤术中有较好安全性，右美托咪定复合七氟醚麻醉方案适于临床应用。