急性播散性脑脊髓炎合并多发性神经病的临床研究

臧卫周 杨 红 张杰文

1）河南省人民医院，河南 郑州450003 2）商丘市第一人民医院，河南 商丘476000

急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）是一种免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，临床表现多样，常见于儿童与青少年，往往继发于前驱感染、免疫和疫苗接种后［1-3］。迄今为止，国内外学者关于急性播散性脑脊髓炎的研究已经有200 余年的历史，但目前对于ADEM 的诊断尚缺乏统一标准，临床分型也存在诸多争议。急性播散性脑脊髓炎通常累及中枢神经系统，伴有周围神经损害的报道非常少见。本研究的出发点是1例34岁女性患者先后出现中枢神经系统和周围神经系统的症状和体征，在此基础上收集了发病情况类似的7例患者，对8例患者的临床资料进行分析，旨在增加临床对该病的认识。

1 对象和方法

1.1 研究对象 收集2017-12—2019-04 于河南省人民医院确诊为急性播散性脑脊髓炎患者41 例，其中17例进行肌电图检查。纳入标准：（1）有中枢神经系统和（或）周围神经系统的症状；（2）磁共振提示脑和（或）脊髓出现脱髓鞘病变；（3）肌电图检查提示多发性神经病；（4）格拉斯哥评分≥10分；（5）除外可能引起周围神经损害的其他疾病，如代谢和内分泌疾病（糖尿病、尿毒症和甲状腺功能低下）、副肿瘤性疾病、中毒性、营养缺乏性及各种嵌压性周围神经病。最后符合入组标准的共8 例，男3 例，女5 例，年龄15～70 岁，就诊时病程1～43 d，格拉斯哥昏迷评分10～15 分。其中1 例（患者3）既往有高血压，1 例（患者1）近1 a口服减肥药（具体不详），其余患者平素体健。5例患者有前驱感染史，其中2例为病毒感染，1例为胃肠道感染，2 例为上感；另外3 例无明显诱因。8例患者的主要临床表现及体格检查见表1。

1.2 研究方法 （1）详细收集入组患者性别、年龄、病史并做详细的神经系统检查及格拉斯哥昏迷评分；（2）均进行肌电图检查，包括四肢肌电图+F 波+H 反射、脑干听觉诱发电位、四肢体感诱发电位、四肢运动诱发电位，检查时患者取平卧位，肢体放松；（3）患者均知情同意进行腰椎穿刺检查，收集脑脊液检测常规、生化、抗酸染色、墨汁染色、细菌培养、脑 炎6 项（抗NMDAR、LGI1、GABAbR、AMPAR、CASPR2 抗体）、寡克隆带、AQP4 抗体、副肿瘤抗体和脑脊液病毒（EBV、HSV1、HSV2、CMV），且检测与自身免疫性疾病相关的指标，如红细胞沉降率、C 反应蛋白、甲功七项、风湿三项及自身抗体谱；（4）均行磁共振检查。

2 结果

2.1 神经电生理检查 8例患者均自愿行神经电生理检查，结果6 例为四肢多发性神经根神经病，2 例为神经源性损害；4 例以轴索损害为主，另外4 例轴索及髓鞘均有损害；CMAP/SNAP、神经传导速度、F波出现率和脑干、体感、运动诱发电位的情况见表1。其中1例（患者4）行脑电图检查，结果为中度异常振幅整合脑电图。

2.2 脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）检查和自身免疫疾病相关指标 8 例患者的脑脊液压力90～250 mmHg，正常压力患者4 例；脑脊液白细胞数正常或轻度升高；蛋白正常或升高，2 例患者＞3.0 g/L；1 例患者寡克隆区带弱阳性，2 例患者寡克隆区带阳性；8 例患者的抗酸染色、墨汁染色、细菌培养、脑炎六项、AQP4 抗体、副肿瘤抗体和脑脊液病毒检测均未见异常。3 例患者自身免疫疾病相关指标无异常，5 例有轻微异常。

2.3 影像学检查 MRI 检查示7 例存在异常信号，病灶部位多发生于大脑半球皮质下、基底节区、侧脑室周围、脑干或脊髓白质内，多呈多发的点状或片状长T1长T2信号，大小不等，基本无占位效应；治疗后，5 例患者复查MRI 显示病灶明显缩小。典型病例的磁共振表现见图1、表2。

2.4 治疗与转归 8 例患者均给予糖皮质激素（甲泼尼龙）1 g/d，连续静滴3 d，然后改为0.5 g/d，静滴3 d 或0.5 g/d，连续静滴5 d；然后逐渐减量并维持8～14 周。其中3 例对激素治疗不敏感者，2 例给予免疫球蛋白0.4 g/（kg·d），连续静滴3 d；1例给予血浆置换，600 mL/次，共3 次。同时给予营养神经、康复等对症治疗，并密切注意水电解质平衡，控制并发症。经上述治疗后，8 例患者均明显好转出院，平均治疗时间39 d（17～73 d）。院外继续服用吗替麦考酚酯，平均随访9个月，未见复发。

3 讨论

本组8例患者均急性或亚急性起病，起病前多有前驱感染史，首先表现为中枢神经系统受累症状，其中7例影像学证实脑和（或）脊髓白质受累，1例脑电图也证实中枢神经系统受损；迟缓性瘫痪、腱反射减弱或消失等周围神经受损的证据也随后出现，后肌电图证实多发性神经根受损或神经源性损害。脑脊液检查细胞轻度升高或正常，蛋白升高或正常，只有1例见脑脊液细胞-蛋白分离。治疗上急性期激素冲击或免疫球蛋白治疗，症状和体征明显改善，缓解期辅以免疫抑制剂，随访未见复发。

中枢神经系统和周围神经系统同时受累的脱髓鞘性疾病比较罕见，目前的知识均基于个案报道和小的案例分析，所以对该病的定义尚未统一。部分报道认为定义为急性播散性脑脊髓神经根神经炎（encephalomyeloradiculoneuropathy，EMRN）更为合适［4-6］；也有报道定义为急性播散性脊髓炎伴吉兰-巴雷综合征（ASADEM-GBS），认为其是一个罕见的实体［7-8］；也有人直接定义为中枢和外周脱髓鞘综合征（combined central and peripheral demyelination，CCPD）［9-12］。不论如何定义，临床表现均相似，均为急性或亚急性起病的意识障碍和肢体无力；脑脊液检查示细胞数增多、蛋白升高；头颅及脊髓磁共振检查示大脑白质和脊髓同时受累；神经电生理检查提示神经根及周围神经损伤，与本组病例部分相符。而吉兰-巴雷综合征合并中枢神经系统损害也有报道［13-15］，主要表现为早期意识障碍，脑干反射改变，貌似脑干死亡，且四肢肌力均对称性减低，并迅速出现四肢肌肉萎缩，手足多汗或无汗，四肢腱反射消失，病理反射引不出；脑脊液多有细胞-蛋白分离，肌电图示神经源性损害，脑和脊髓见脱髓鞘病变，上述报道与本组病例不完全符合。

表1 8例急性播散性脑脊髓炎伴多发性周围神经病患者的临床特点Table 1 Clinical characteristics of 8 patients with acute disseminated encephalomyelitis with multiple peripheral neuropathy

而根据本组病例的特点，笔者认为定义为“ADEM/GBS 叠加综合征”更为合适，因本组患者周围神经症状均出现在中枢神经系统受累后1～6 d。影像学显示大部分患者脑和脊髓白质不是同时受累，肌电图证实多发性神经根受损或神经源性损害；脑脊液检查细胞轻度升高或正常，蛋白升高或正常，符合ADEM脑脊液的特点。治疗上急性期激素冲击治疗有效。

图1 典型病例的磁共振表现（患者8） A～F：起病第2天的MRI检查，分别为T2WI、T1WI、DWI、ADC、FLAIR、增强；G～H：经激素冲击治疗后复查的MRI，显示病灶较起病时缩小Figure 1 Magnetic resonance appearance of a typical case（Patient 8）. A-F：MRI examinations on the second day of onset were T2WI，T1WI，DWI，ADC，FLAIR，enhanced；G-H：Re-examination after hormone shock therapy，showing that the lesions were more onset when shrinking

表2 8例患者的影像学特点Table 2 Imaging characteristics of 8 patients

ADEM 和GBS 大多继发于前驱感染、免疫和接种后的免疫介导性脱髓鞘疾病。两者临床特征都具有异质性，以至于两者临床分型多种多样。MARCHIONI 等［16］耗时2～7 a 随访了75 例患者，其中60 例符合ADEM 的标准，根据病变分布分为脑炎型（20.0%）、脊髓炎型（23.3%）、脑脊髓炎型（13.3%）、脑脊髓神经根神经炎（26.7%）、脊髓神经根神经炎（16.7%）。目前公认临床分型为单相型ADEM、复发性ADEM 及多相型ADEM。吉兰-巴雷综合征包括急性炎性脱髓鞘性多发神经根神经病、急性运动轴索性神经病、急性运动感觉轴索性神经病、Miller Fisher综合征、急性泛自主神经病和急性感觉神经病等各种亚型。本组病例给予激素冲击或免疫球蛋白治疗后症状和体征明显改善，缓解期辅以免疫抑制剂治疗，随访未见复发，可以推测ADEM/GBS叠加综合征有免疫机制参与。所以，ADEM/GBS 叠加综合征到底是归于其中的一个变异类型还是独立的一类疾病，尚需进一步研究，找出其发病机制或特定致病抗体。

目前关于ADEM/GBS叠加综合征的发病机制尚不清楚。可能机制［17-20］：（1）分子模拟学说：即病毒或疫苗的某些蛋白质结构与中枢和周围神经髓鞘的某些组分相似，相似的组分会引起机体免疫系统的错误识别，产生自身免疫性T细胞和自身抗体，针对中枢和周围神经产生免疫应答反应，使两者先后或同时发生脱髓鞘，从而出现中枢和周围神经系统受累的临床症状及体征。（2）遗传易患缺陷：本组患者5 例发病前有明确的感染史，5 例存在其他系统的免疫异常。（3）交叉反应学说：中枢神经系统髓鞘抗原为髓鞘碱性蛋白（MBP），周围神经系统髓鞘蛋白包括P1 蛋白、P2 蛋白、髓鞘结合糖蛋白和半乳糖脑苷脂，而中枢神经系统的髓鞘碱性蛋白和P1蛋白的性质几乎相同，另外髓鞘结合糖蛋白也存在于中枢神经系统。可见两者具有相同的抗原成分，因此可以推测同一抗体会引起中枢和周围的免疫应答。GOLD等［18］也证明了P1蛋白可以同时诱发实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）和实验性变态反应性神经炎（EAN）。

本病需要与以下疾病相鉴别：（1）多发性硬化［21-27］引起的周围神经病：临床上以感觉症状多见，表现为单肢针刺痛、烧灼样痛、麻木、痛觉过敏等，呈根性和干性分布，也可表现为对称或不对称的远端肢体的无力和肌肉萎缩，甚至足下垂，肌电图表现为慢性失神经支配改变。（2）危重病性多发性周围神经病：一种继发于危重病的感觉和运动神经元轴突变性疾病，其多见于脓毒血症和多脏器功能衰竭患者。需要鉴别的是引起脓毒血症和多脏器衰竭的重症中枢神经系统感染、重症自身免疫性脑炎、重症视神经脊髓炎谱系病及重症急性播散性脑脊髓炎。（3）副肿瘤综合征：身体某些部位查出恶性肿瘤。

通过文献复习发现，对急性播散性脑脊髓炎患者进行肌电图检查很少，因此到底是急性播散脑脊髓炎的基础上叠加吉兰-巴雷综合征的症状，还是急性播散性脑脊髓炎本身就损害周围神经还有待进一步研究。本研究启示：（1）因疾病具有异质性，所以临床表现多样，也可能会涉及不同的系统，临床医生要全面把握。（2）要具有多元化的临床思维，对于不能解释的症状和体征，要多方面思考，才能提高专业知识和临床科研能力。（3）临床工作中要善于总结和发现不同临床表现患者的相似之处。