自拟咳喘口服液治疗小儿热性哮喘临床疗效及对外周血细胞因子的影响

蔡超丽 林成雷 林婷婷 梅淑芬 邵征洋

哮喘是儿童时期最为常见的肺系疾病之一，主要表现为反复发作的喘息哮鸣，可分为发作期和缓解期进行施治。发作期以寒热虚实分辨论治，其中以热性哮喘最为常见[1]。巨噬细胞在支气管哮喘中发挥重要作用，巨噬细胞活化后可分化成M1 与M2 两种不同功能表型，分泌不同的细胞因子而引起相应的免疫效应[2]。咳喘口服液是本院自制制剂，基于浙江省名中医邵征洋的临床经验，化裁定喘汤而来，临床广泛运用于儿童呼吸道疾病，疗效显著[3-4]。本研究探讨咳喘口服液治疗小儿热性哮喘疗效，观察该药对患儿外周血细胞因子相关指标的影响，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2018 年9 月—2019 年11 月在浙江省中西医结合医院儿科就诊的热性哮喘患儿64 例，采用随机数字表法分成基础组和中药组，每组32 例。选取同期健康体检儿童40 名为对照组。本研究经本院医学伦理委员会审核备案，符合《赫尔辛基宣言》伦理原则。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 儿童支气管哮喘急性发作的诊断参照2016 版《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》[5]及《GINA 哮喘管理与预防指南》[6]：（1）反复出现由病毒感染、运动、过敏原暴露、天气变化、笑声或刺激物等引起的呼吸系统症状（如喘息、呼吸急促、胸闷或咳嗽等），常在夜间和（或）清晨加重；（2）双肺可闻及哮鸣音；（3）经治疗后病情好转或自行缓解；（4）排除其他疾病；（5）临床表现不典型者：①支气管激发试验阳性；②可逆性呼气气流限制；③最大呼气峰流量（PEF）平均日间变异率≥13%；（6）突然发生呼吸系统症状（如喘息、呼吸急促、胸闷或咳嗽等），或原有症状突然加剧。符合第1～4 条或第4、5 条可诊断支气管哮喘，在此基础上符合第6 条诊断支气管哮喘急性发作。

1.2.2 中医辨证标准 参照《中医儿科常见病诊疗指南》中小儿热性哮喘的辨证标准[7]：喉间哮鸣如吼，可闻及痰鸣音，痰黄，身热，咽红，舌红苔黄，脉滑数。

1.3 纳入标准（1）符合中西医诊断标准；（2）年龄6～14 岁，且临床资料完整者；（3）试验前无长期药物治疗或参与其他临床研究者；（4）患儿及其家长知情并签署知情同意书。

1.4 排除标准（1）伴有先天性心脏病、结核感染、支气管异物等及其他风湿性、免疫系统疾病；（2）入院前1 个月内使用免疫抑制剂、免疫调节剂治疗；（3）根据哮喘发作时的情况分级为危重度哮喘患儿；（4）对本研究所用药物过敏者。

2 方 法

2.1 治疗方法 基础组：予平喘、抗感染、纠正酸碱失衡及电解质紊乱、补液等常规治疗，必要时给予吸氧、退热等对症处理。（1）吸入布地奈德混悬液（阿斯利康制药有限公司，规格：2mL，批号325571）2mL、异丙托溴铵吸入溶液（勃林格殷格翰药业有限公司，规格：2.5mL，批号9982239）1.25～2.5mL、吸入用硫酸沙丁胺醇溶液（葛兰素史克制药有限公司，规格：2.5mL，批号FW0523）1.25～2.5mL，连续5～7 天，每天2 次；（2）甲泼尼龙琥珀酸钠针（国药集团容生制药有限公司，规格：40mg，批号AT9812）1mg/kg，加入5%葡萄糖氯化钠注射液50mL，静脉滴注，连续3～5 天，q12h；（3）盐酸丙卡特罗口服液（广东大冢制药有限公司，规格：30mL，批号C1909052）5mL/次，每天2次。中药组：在西医常规治疗基础上配合自拟咳喘口服液（浙江惠松制药有限公司，规格：160mL/瓶，批号浙药制备字Z2019001100）。（1）处方组成（100mL）：丹参、蜜款冬花各10g，甘草5g，焦六神曲15g，蜜紫菀10g，前胡6g，黄芩10g，浙贝母6g，桑白皮12g，炒紫苏子10g，苦杏仁、蜜麻黄各6g；（2）服用方法：摇匀口服。每天3 次，每次10mL。治疗1 周。

2.2 观察指标（1）比较基础组和中药组患儿临床症状和体征消失时间及住院时间；（2）于清晨空腹抽取健康体检儿童和治疗前后热性哮喘患儿静脉血3mL，离心处理4000r/min，8min，获得细胞上清液，于-70℃冰箱中留存。采用酶联免疫吸附（ELISA）法分别检测其血清中白细胞介素-12（interleukin-12，IL-12）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）。试剂盒购自美国赛默飞世尔科技有限公司，批号分别为218007-001、213780012、219648001。（3）比较基础组和中药组不良反应情况，如出现皮疹、瘙痒，恶心、呕吐等胃肠道反应及其他不良反应的情况。

2.3 统计学方法 应用SPSS 25.0 统计软件处理所得数据，非正态分布的计量资料采用Wilcoxon 秩和检验，以中位数和四分位数间距[（M（P25，P75）]表示，自身前后比较的计量资料采用配对设计秩和检验，计数资料采用χ2检验。取P＜0.05 表示差异有统计学意义。

3 结果

3.1 热性哮喘患儿与健康对照儿童一般资料比较对照组、基础组、中药组性别、年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；基础组与中药组病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 热性哮喘患儿与健康对照儿童一般资料比较

3.2 两组热性哮喘患儿临床症状、体征消失时间和住院时间比较 中药组喘息、咳嗽、肺部湿啰音消失时间和住院时间均较基础组，明显缩短（P＜0.05）。见表2。

表2 两组热性哮喘患儿临床症状、体征消失时间和住院时间比较[天，M（P25，P75）]

3.3 热性哮喘患儿与健康对照儿童血IL-12、TNFα 及IL-10、TGF-β 水平比较 治疗前，与健康对照儿童比较，热性哮喘患儿血IL-12、TNF-α 水平差异无统计学意义（P＞0.05），血IL-10 和TGF-β 水平明显升高（P＜0.05）。基础组和中药组治疗前外周血IL-12、TNF-α 和IL-10、TGF-β 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性；与同组治疗前比较，基础组、中药组治疗后IL-10、TGF-β 水平差异有统计学意义（P＜0.05）；中药组上述指标改善优于基础组（P＜0.05）。见表3。

3.4 两组热性哮喘患儿不良反应发生率比较 基础组32 例中发生皮肤红疹、瘙痒2 例，肠胃道反应3例，不良反应总发生率15.6%（5/32）；中药组32 例中发生皮肤红疹、瘙痒1 例，胃肠道反应2 例，不良反应发生率9.4%（3/32），两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

4 讨论

支气管哮喘多属中医“哮喘”“上气”“哮”“喘”等病证范畴。中医认为，小儿哮喘的发作有寒热之分，以热性哮喘最为常见[1]。发病机制是外因诱发，触动伏痰，痰随气升，阻塞气道，宣肃失常。治疗上以清肺涤痰，宣肺平喘为主。咳喘口服液中麻黄、杏仁宣肺散邪、止咳平喘为君药；款冬花、浙贝母止咳化痰平喘为臣药；桑白皮、黄芩、前胡清泄肺热，紫菀止咳化痰，陈皮理气化痰，葶苈子、苏子降气化痰，丹参活血化瘀，焦六健胃和中，生甘草调和诸药为使药，诸药配伍共奏宣肺降气，祛痰平喘之功。临床上其对治疗小儿毛细支气管炎疗效颇佳，且能明显改善患儿肺功能[3]。本研究结果显示，热性哮喘患儿应用咳喘口服液治疗，可缩短临床症状及体征消失时间，缩短住院时间，效果优于基础组（P＜0.05），且比较不良反应两组差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 热性哮喘患儿与健康对照儿童血IL-12、TNF-α、IL-10、TGF-β 水平比较[pg/mL，M（P25，P75）]

西医认为，支气管哮喘由多种炎症细胞和介质共同参与，发病机制复杂且尚不明确。研究表明，IL-12、TNF-α 具有促炎作用[8]。IL-10、TGF-β 具有免疫调节和抗炎作用[9]，IL-10 有促进炎症和抑制炎症双重作用，促进持续性气道炎症，最终可能造成呼气气流受限、肺组织破坏、气道重塑等不良结果[10]，TGF-β 参与哮喘患者的气道重塑，其水平下降能够改善哮喘气道高反应性。本研究结果显示，咳喘口服液对热性哮喘患儿外周血IL-12、TNF-α 水平无明显影响，但可降低热性哮喘患儿外周血IL-10 和TGF-β 水平。

总之，咳喘口服液治疗小儿热性哮喘，可有效缓解临床症状，改善哮喘患儿外周血细胞因子IL-10 和TGF-β 表达，且安全性好。（本研究为第一作者在浙江省中西医结合医院研究生并轨规培期间开展实施。）