益气养阴方联合化疗治疗ⅢB-Ⅳ期非小细胞肺癌临床观察

任连杰 应栩华

肺癌在我国恶性肿瘤发病率中居第一位，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌常见的一种临床表现，占肺癌总数的80%以上，其中30%的患者不能及时发现，发现时已是肺癌晚期[1]。目前现代医学主要采用化疗、放疗、靶向治疗等以全身为主的综合治疗。化疗仍然是治疗TNM 分期为ⅢB 期和身体状况评分0～2 分的Ⅳ期NSCLC 的主要方式之一，无论有无驱动基因突变的患者，传统化疗仍有许多不可替代之处[2]。但化疗对正常细胞的杀伤作用不容忽视，其所致骨髓抑制、恶心呕吐、肝肾损害等毒副作用影响化疗的使用和效果[3-4]。中药联合化疗治疗NSCLC 应用广泛。相关资料显示，中药联合化疗能够提高患者免疫功能、生活质量，并减轻骨髓抑制[5-6]。益气养阴方由经典方剂沙参麦冬汤、生脉饮及浙江省立同德医院治疗肺癌的经验方益肺饮化裁，并结合柴可群教授治疗肺癌的相关临床经验而组成的经验方[7-8]，对于肺癌有较好疗效。本研究观察益气养阴方对NSCLC 化疗患者瘤体直径、免疫功能、骨髓抑制的影响，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2017 年3 月—2018 年10 月浙江省立同德医院住院确诊的NSCLC 患者90 例。按随机数字表法分为治疗组与对照组，每组45 例。本研究通过浙江省立同德医院医学伦理委员会审核，符合《赫尔辛基宣言》伦理原则。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 原发性支气管肺癌诊断标准参照《疾病与相关健康问题的国际统计分类》第10版（ICD-10：C34/D02.2）[9]，分期标准采用国际肺癌研究协会（international association for the study of lung cancer，IASLC）2009 年第7 版分期标准[10]。

1.2.2 中医证候标准 根据《中医内科学》中肺癌气阴两虚证[11]，并结合文献研究结果，拟定气阴两虚证型，确定主症、次症等辨证要点。主症：咳嗽无力，干咳少痰，气短喘促，口干少饮。次症：自汗，盗汗，舌偏红或淡，脉细弱。若符合主症2 项，次症1 项以上者，即可诊断为气阴两虚型。

1.3 纳入标准（1）患者知情同意；（2）年龄18 岁以上，75 岁以下；（3）经组织或细胞病理学诊断的ⅢB-Ⅳ期NSCLC 患者；（4）身体状况（PS）评分0～2 分者；（5）预计生存期＞12 周；（6）具有可测量病灶；（7）白细胞≥4×109/L，中性粒细胞≥2×109/L，血小板≥100×109/L，血红蛋白≥100g/L，血胆红素≤1.5ULN（ULN 为正常值上限），丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5ULN，肝转移时≤5ULN，血清肌酐≤1.5ULN；（8）能口服中药汤剂。

1.4 排除标准（1）有症状的中枢神经系统转移或可行胸部放疗的ⅢB 患者；（2）治疗前4 周内行放化疗治疗者；（3）接受靶向及免疫治疗者；（4）合并活动性的系统性疾病；（5）哺乳期妇女；（6）目前或计划参加其他临床研究实验的。

2 方 法

2.1 治疗方法 对照组采用NSCLC 常用化疗方案，包括NP 方案：TP 方案：紫杉醇135～175mg/m2d1（d1即第1 天），顺铂75mg/m2d1；GP 方案：吉西他滨1250mg/m2d1，d8（d8 即第8 天），顺铂75mg/m2d1；DP 方案：多西他赛75mg/m2d1，顺铂75mg/m2d1；PC 方案：培美曲塞500mg/m2d1，顺铂75mg/m2d1。治疗组在对照组基础上加用益气养阴方：黄芪30g，五味子12g，南沙参、北沙参、麦冬各15g，茯苓12g，炙甘草6g，气虚（乏力、自汗）明显者可加太子参、淮山药各15g，阴虚（干咳、口干、盗汗）明显者加天冬12g。上述汤药水煎服，每天1 剂，早晚各100mL。

表1 两组非小细胞肺癌患者一般资料比较

化疗期间如果患者出现呕吐反应可暂停口服中药，但停止中药时间不应＞1 周。两组均以21 天为1个周期，2 个周期为1 个疗程。化疗期间常规应用对症药物：5-羟色胺3 受体阻断剂，防治胃肠反应；当出现骨髓抑制，白细胞计数低于2.5×109/L，或中性粒细胞计数低于1.0×109/L 时，可给予重组人粒细胞集落刺激因子处理。

2.2 观察指标（1）主要观察指标：①T 淋巴细胞亚群，治疗前和治疗后各检查CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+值1 次。②骨髓抑制情况，化疗前及化疗结束后1 周、2 周检测血常规，参照NCI 一般毒性反应分级标准[12]，评估骨髓抑制发生情况。（2）次要观察指标：①实体瘤疗效，参照实体瘤临床疗效评价标准（RECIST1.1）[13]，治疗前及治疗后影像学对比病灶大小。所有靶病灶完全消失。所有病理淋巴节需缩小至短轴＜10mm，维持4 周为完全缓解（CR）；所有可测量目标病灶的直径总和低于基线≥30%，维持4 周为部分缓解（PR）；以研究过程中靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和增加≥20%或出现新病灶为疾病进展（PD）；非PR/PD 为稳定（SD）；客观有效率（RR）=CR+PR/总例数×100%；疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD/总例数×100%。②其他毒副反应，参照NCI 一般毒性反应分级标准，观察化疗期间消化道反应、肝肾毒性、神经毒性的发生情况。

2.3 统计学方法 应用SPSS 22.0 统计软件进行临床数据的统计分析。计量资料用均数±标准差（）表示，采用t 检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 两组患者一般资料比较 两组患者性别、年龄、分期、病理类型、化疗方案一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

3.2 两组患者治疗前后T 淋巴细胞亚群比较 治疗2 个周期后，治疗组患者CD3+、CD4+水平均较治疗前升高（P＜0.05），且高于同期对照组患者（P＜0.05），见表2。

表2 两组非小细胞肺癌患者治疗前后T 淋巴细胞亚群比较（）

表2 两组非小细胞肺癌患者治疗前后T 淋巴细胞亚群比较（）

注：对照组予以非小细胞肺癌常用化疗方案；治疗组在对照组基础上加用益气养阴方；与同组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

3.3 两组患者实体瘤疗效比较 治疗2 个周期后，两组RR、DCR 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组非小细胞肺癌患者实体瘤疗效比较

3.4 两组治疗后骨髓抑制情况比较 治疗期间两组患者均出现不同程度的骨髓抑制，治疗组Ⅰ-Ⅳ度骨髓抑制发生率低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组非小细胞肺癌患者骨髓抑制情况比较（例）

3.5 两组治疗期间其他毒副反应发生情况比较 两组治疗期间在消化道反应、肝肾毒性、神经毒性、心律失常发生例数相仿且较少，无法进行统计学分析，见表5。

表5 两组非小细胞肺癌患者其他毒副反应比较（例）

4 讨论

含铂两药化疗是非基因突变中晚期NSCLC 患者的首选治疗方案，尽管NSCLC 常用的化疗方案抗肿瘤作用机制不同，但是相关临床研究[14-15]表明，这些化疗方案用于治疗NSCLC 均会产生不同程度的毒副反应，且其疗效及包括骨髓抑制在内的不良反应发生率比较无明显差异。

肺癌属中医“癥瘕积聚”范畴，晚期肺癌中气阴两虚是最常见的证型，本研究自拟益气养阴方中黄芪益气补肺，北沙参、南沙参、麦冬配伍养阴润肺，是治疗肺癌的常用组合。吴良村教授认为生黄芪、太子参为扶正补虚要品，生黄芪补气升阳而固卫气，偏于阳而实表；太子参补中气而养肺阴，偏于阴而补中，二药配伍，表里兼顾，阴阳共济，治疗肺脾气虚型肺癌[16]。刘嘉湘常用北沙参与麦冬、麦冬与天冬为对药治疗气阴两虚型肺癌，他认为这两对药肺胃同治，配伍之后润肺益胃，养阴生津力量加强[17]。茯苓益气健脾为佐药，以增补气之功，五味子敛阴生津，以固养阴之效。综合配伍，扶正为主，益气养阴之功显著。

骨髓抑制是化疗最常见且最严重的不良反应，90%以上的化疗药物可出现不同程度骨髓抑制，严重骨髓抑制极大限制肺癌化疗药物的使用及疗效，导致治疗难以继续，是目前肺癌化疗过程中主要的限制毒性之一[18]。本研究结果显示，治疗组治疗后CD3+、CD4+水平均较治疗前明显上升，且治疗组在白细胞、粒细胞减少发生例数均明显少于对照组，表明益气养阴方能够提高患者免疫功能，并减轻化疗所致骨髓抑制。

综上所述，益气养阴方联合化疗治疗气阴两虚型ⅢB-Ⅳ期NSCLC 能够改善患者免疫功能，降低骨髓抑制发生率，且无相关不良反应。但本研究设计影响因素较多，样本量较小，且为单中心临床研究，无法在分组时完全平衡诸多影响因素，有待开展多中心临床研究进一步观察研究。