乌美溴铵/维兰特罗在慢性阻塞性肺疾病治疗的研究进展

贺莹 杨媛 何婷 李建辉 王水利 张叶钦

作者单位：1. 710021 陕西 西安，西安医学院

2. 710068 陕西 西安，陕西省人民医院呼吸内一科

慢性阻塞性肺疾病是以慢性气道炎症和肺实质破坏为主要表现[1-2]，其发病率、患病率及死亡率呈逐年增高的趋势。文献指出，慢阻肺在2020年居世界疾病经济负担的第五位[2]，预计到2030年，将居全球死亡原因的第三位[2-3]。一项关于中国肺健康的横截面研究显示[4]，我国以肺功能定义的慢阻肺总患病率约8.6 %，绝对人数约1亿，其中男性患病率显著高于女性。作为一类可防、可治的呼吸系统慢性疾病，其治疗目标是控制呼吸道症状，降低对预后有影响的负性事件，减少年住院次数，改善生活质量，提高活动耐量，降低死亡率。

慢阻肺具有异质性和复杂性，应根据不同的临床表型，进行精准的个体化治疗。支气管扩张剂的选择是COPD治疗的关键，2017 GOLD指南对慢阻肺分组管理中[5],单支扩剂或单支扩剂联合吸入糖皮质激素可改善呼吸症状，提高生活质量，降低住院率，但部分患者不能得到最佳改善。因此2018 GOLD指南[6]提出双支气管扩张剂用于COPD患者的治疗，2020 GOLD 指南及最新美国胸科学会(ATS)指出联合使用双支气管扩张剂的适应人群：首次诊治的COPD患者，在过去一年中度急性加重≥2次或导致住院≥1次并且mMRC评分≥2，CAT评分≥20，临床症状明显者[7]；目前接受ICS疗效不佳、无恰当适应证或合并肺炎者[7]；呼吸困难或运动不耐受者，均推荐早期使用LAMA/LABA双支扩剂治疗[8]；仅接受单一支扩剂治疗后仍有症状、严重并持续发生呼吸困难、伴肺气肿或慢性支气管炎有急性加重风险的患者[9-10]。

双支扩剂作用机制

M受体是副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上的一种七次跨膜的离子通道受体，在人体广泛分布于迷走神经、肺血管、支气管平滑肌、黏膜下腺体中，主要有M1、M2和M33种类型[11]，其中M1受体位于副交感神经节后，M2受体位于副交感神经节前，M3受体位于突触后膜的支气管平滑肌细胞和腺体上，从主支气管到终末细支气管密度逐渐减低[11-12]。乙酰胆碱与气道M1、M3受体结合后，腺苷环化酶、磷脂酶C活化和钙离子依赖性的钾通道开放，钾离子外流，产生动作电位，引发终板膜电位，主要调节气道张力、腺体分泌、血管扩张和支气管平滑肌的收缩[13]。M2受体激活可负反馈抑制气道平滑肌和粘液腺的副交感神经节释放乙酰胆碱[11, 14]，以及对抗β2受体介导的气道松弛作用，因此治疗COPD较理想的抗胆碱能药物应是拮抗M3受体的同时对M2受体亲和力小[13, 15]。乌美溴铵是一种长效、可逆的胆碱能受体拮抗剂(LAMA)，对M3有很强的亲和力[16]。乌美溴铵通过剂量依赖性的方式与乙酰胆碱竞争M受体，抑制迷走神经兴奋、气道张力、腺体分泌，发挥扩张支气管的作用[17]。一项动物实验发现[16-17]，乌美溴铵对M3、M2受体表现出快速、可逆的结合和解离，而对M3的解离远远慢于M2，其对M3受体作用持续时间超过24小时，有每日给药一次的便利。

β2-肾上腺素能受体在人体气道平滑肌大量表达，其激活通过刺激G蛋白产生一系列级联反应，G蛋白激活细胞内腺苷酸环化酶，使三磷酸腺苷转化为环磷酸腺苷(cAMP)，cAMP依次激活蛋白激酶转化为其活化形式蛋白激酶A[18]，抑制肌球蛋白调节的轻链激酶活性或钙依赖性K+通道的磷酸化导致平滑肌松弛[19]，平滑肌松弛的关键是通过cAMP介导使细胞质Ca+浓度降低[18]。LABA与支气管平滑肌细胞膜上的β2-肾上腺素能受体可逆性结合，松弛气道平滑肌、增强纤毛运动、增加粘液分泌、减少乙酰胆碱释放、抑制炎症介质的释放等，发挥扩张各级支气管的作用[20]。维兰特罗是一种新型的β2-肾上腺素能受体激动剂(LABA)，有较强的脂溶性，发挥12小时以上扩张支气管的作用，对β2-肾上腺素能受体具有高度选择性、可逆性，与β1或β3肾上腺素受体相比，对β2受体的选择性超过1000倍[19, 21]。维兰特罗疗效与福莫特罗相当，优于沙美特罗。

乌美溴铵/维兰特罗通过不同作用机制协同扩张支气管。交感神经上表达的M1-R和β2-AR可增加去甲肾上腺素的释放；M受体增加黏膜下腺体的分泌，M1、M3收缩支气管，M2舒张支气管，β2-AR增加粘液清除和纤毛摆动，舒张支气管；M受体、β2-AR参与COPD中中性粒细胞性炎症反应[12, 22]。M-R和β2-AR均属于G蛋白耦联受体，二者信号转导通路相互影响。有研究显示，β激动剂激活β2-AR后，ACh的释放以浓度依赖性的方式增加[23]。β受体激动剂增加内源性ACh的释放，且不影响M受体拮抗剂对M3受体的抑制作用[24]。M受体的激活抑制腺苷酸环化酶，阻断β受体信号转导通路；M受体拮抗剂对抗ACh收缩支气管，同时介导二酰甘油的形成激活蛋白激酶C，可诱导β2-AR的磷酸化，刺激平滑肌上β2-AR，增强β2-AR的活性[25]。气道张力及肺功能的调节，有赖于M-R和β2-AR之间复杂的胞内相互作用和交感与副交感神经的相互作用。Shaikh 等人对人气道平滑肌细胞内乌美溴铵和维兰特罗相互作用研究发现[26]，维兰特罗诱导G蛋白使信使RNA的调节因子表达，增强乌美溴铵的暴露，最大限度的舒张支气管。LABA不能作为单药使用，单独使用β激动剂可使副交感神经末梢的β2-AR激活，引起乙酰胆碱的释放，抵消β2受体介导的支气管舒张效应；充分抑制M3-R其抵消作用才会被阻断[14]。维兰特罗与乌美溴铵联合使用[1, 12]，方可发挥更大、叠加的扩张支气管的效应。

乌美溴铵/维兰特罗在慢阻肺治疗中的优劣性比较

研究发现[27-30]，在轻度至极重度COPD中，乌美溴铵/维兰特罗均显著提高FEV1，同时改善了COPD的症状、TDI、SGRQ和CAT评分，具有良好的耐受性。Singh等人研究发现[31]，与乌美溴铵单独使用相比，乌美溴铵/维兰特罗相互作用使气道细胞释放Ca2+增加，胞内Ca2+浓度降低，气道更易松弛。除阿地溴铵/福莫特罗外，所有LAMA/LABA在改善肺功能方面均明显优于LAMA单药[27]，乌美溴铵/维兰特罗对FEV1的提高明显大于乌美溴铵或维兰特罗单药[30]。

一、乌美溴铵/维兰特罗与LAMA单药治疗比较

Ray等人对关于慢阻肺病人的七项≥12周的随机临床试验进行回顾性汇总分析[32]，研究乌美溴铵/维兰特罗与噻托溴铵在治疗COPD患者疗效和安全性方面的优劣，在观察的第84天，<65岁、≥65岁、≥75岁患者中，吸入乌美溴铵/维兰特罗比吸入噻托溴铵在提高FEV1均值和百分比方面分别高出116 mL、80 mL、67 mL和9%、8%、6%；同样观察了第28、56天时的治疗情况，发现与噻托溴铵相比，除第56天时≥75岁患者外，其余组患者不分年龄和气流受限程度，在改善肺功能方面乌美溴铵/维兰特罗均表现出显著优势。M.Reza Maleki-Yazdi等人在为期24周实验中比较乌美溴铵/维兰特罗和噻托溴铵对治疗COPD患者的疗效[33]，发现第169天在提高FEV1均值方面前者比后者高出112 mL，在168天0～6 h FEV1的加权平均数前者亦优于后者。大量文献指出[27, 34]，与噻托溴铵相比，乌美溴铵/维兰特罗在改善肺功能、减少急救药物使用、降低短期恶化风险、提高TDI评分、SGRQ评分测量的与健康相关的生活质量(HRQOL)获益方面均有优势。

二、乌美溴铵/维兰特罗与ICS/LABA治疗比较

Ray等对关于慢阻肺病人的七项≥12周的随机临床试验进行回顾性汇总分析[32]，比较乌美溴铵/维兰特罗与丙酸氟替卡松/沙美特罗的疗效时，发现无论年龄和气流受限程度，乌美溴铵/维兰特罗在改善肺功能方面均有优势。一项研究中[27]，比较了乌美溴铵/维兰特罗与丙酸氟替卡松/沙美特罗对近一年内无加重、有症状的中、重度COPD患者的疗效和安全性，发现在治疗第85天每日给药两次的丙酸氟替卡松/沙美特罗与基线相比改善FEV187 mL，每日给药一次乌美溴铵/维兰特罗改善了166 mL，在改善肺功能方面乌美溴铵/维兰特罗有优势，而在基础呼吸困难指数(BDI)、TDI评分、SGRQ评分、不良事件等方面有非劣性。对有急性加重史的患者研究，证实了LAMA/LABA联合治疗比ICS/LABA联合治疗能更大程度地减少病情恶化[2, 27]。

三、乌美溴铵/维兰特罗与其他LAMA/LABA治疗比较

所有LAMA/LABA均对肺功能有改善，但改善程度有差异[27]。有文献显示[35]，乌美溴铵/维兰特罗在COPD患者治疗8周时FEV1比基线提高了180 mL，噻托溴铵/奥达特罗提高了128 mL，治疗差异为52 mL。在Kerwin等人的研究中[36]，与格隆溴铵/茚达特罗FEV1提高185 mL相比，乌美溴铵/维兰特罗在治疗COPD患者中FEV1提高了203 mL显著改善了肺功能。在另一研究中发现[37]，相比于噻托溴铵+茚达特罗在治疗COPD的第85天FEV1提高了171 mL，乌美溴铵/维兰特罗提高了172 mL，两种治疗均为每日给药一次，研究发现两者在抢救药物的使用、TDI评分、SGRQ评分、不良事件、生命体征变化、疾病恶化等方面均相似。事实证明，与噻托溴铵+茚达特罗相比，乌美溴铵/维兰特罗在治疗COPD患者中安全性和耐受性均具有非劣性。

综上，与安慰剂、单药、ICS/LABA、LAMA/LABA等支气管扩张剂相比，乌美溴铵/维兰特罗在改善肺功能、急救药物的使用情况以及降低了急性加重等方面有优势，在TDI评分、SGRQ评分等方面显示出非劣性。

乌美溴铵/维兰特罗安全性、经济性及依从性

有研究显示[28]，乌美溴铵/维兰特罗在亚洲人种COPD患者中疗效、安全性与欧美高加索人种并无差异，而欧美早在2014年就已经开始使用此药。乌美溴铵/维兰特罗对生命体征、心电图或临床化学及血液学参数均无治疗相关性，发生不良事件的概率低，有良好的耐受性和安全性[1, 26, 29-30, 32]。Feldman等人将乌美溴铵/维兰特罗治疗COPD与安慰剂进行比较，在治疗第28天，两者0～6小时的心率、血压测量、最小和最大心率、心电图参数、AEs和SAEs之间没有显著差异。慢阻肺患者比正常人群易患心血管疾病的风险高，老年慢阻肺患者更有因心血管疾病而住院的风险，而研究表明[27-28, 37]，乌美溴铵/维兰特罗，心血管不良反应较为少见。

COPD治疗总费用在逐年上升，长期用药加重全球疾病负担，西班牙一项研究分析了乌美溴铵/维兰特罗与噻托溴铵/奥达特罗治疗COPD的成本-效益比[38]，与噻托溴铵/奥达特罗相比，乌美溴铵维兰特罗在3年治疗期，为每名COPD患者平均节省了393欧元，且有更少的恶化及更高的生存质量。乌美溴铵/维兰特罗通过单一Ellipta干粉吸入器给药，每日给药一次，避免口服给药的肝脏首过效应及全身暴露，易于使用，具有良好给药性能，解决了病人依从性差、给药频繁、药物传递复杂的问题。

展 望

LAMA/LABA双支气管扩张剂联合使用对慢阻肺患者缓解呼吸道症状、预防急性加重、改善生活质量、提高活动耐量、降低死亡率等方面，与单药及其他LABA/ICS双支扩剂相比有显著优势；对于重度、极重度慢阻肺合并肺炎的患者，双支扩剂比三联药物更有优势。慢阻肺疾病具有复杂性和异质性使得其治疗难度大、药物选择困难，应精准个体化治疗，选择出更适合使用双支气管扩张剂治疗的慢阻肺患者。目前药物的选择及提高肺功能、预防急性加重、改善生活质量仍是近期研究的重点。期待未来出现更好的诊疗方案为稳定期慢阻肺的治疗提供新的选择和参考。