愈肝龙胶囊联合抗病毒药物治疗基因1b型慢性丙型肝炎肝纤维化疗效观察*

何济南 孔红言 宋启琴 陈 广 黄加权

华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科 (湖北 武汉， 430030 )

丙型病毒性肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)所引起的一种传染病，主要侵犯肝脏。世界卫生组织(WHO)估计，2015年全球约有7 100万人感染HCV[1]。HCV感染人体后极易造成慢性乙型肝炎(CHC)，部分患者可因CHC演变为肝硬化甚至恶化为肝细胞癌[2]。既往对CHC的治疗多以皮下注射利巴韦林(RBV)+聚乙二醇干扰素为主，但因诸多不良反应、治愈率低、易复发等阻碍CHC的治疗[3]。近年来，直接抗病毒药物(DAAs)的问世，使病毒持续应答率(SVR)接近100%，而且安全性和耐受性较好[4-6]。研究表明，以索磷布韦为基础的DAAs治疗中国基因1b型CHC患者(包括失代偿期肝硬化)可获得高 SVR 12且安全性高，这为CHC患者带来了治愈的曙光[7]。然而，虽然CHC患者在治疗后获得了SVR，但是部分患者的肝纤维化仍然存在甚至会继续发展，肝纤维的持续进展对CHC患者的预后和长期生存有不良影响[8]。肝纤维化发病机制复杂，目前，尚无疗效明确的抗纤维化化学合成药物。愈肝龙胶囊作为我国的一种复方中成药，在抗纤维化的防治中发挥了重要作用，我们前期临床研究也观察到愈肝龙胶囊对慢性乙型肝炎引起的肝纤维化有一定改善作用[9,10]。本研究选择华中科技大学附属同济医院2018年1～5月门诊就诊的CHC肝纤维化患者，采用愈肝龙胶囊联合以索磷布韦为基础的直接抗病毒药物治疗取得较好疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2018年1月～2018年5月华中科技大学附属同济医院门诊就诊的CHC肝纤维化患者82例，随机分为观察组42例，其中男20例，女22例，平均年龄(53.76±7.51)岁，平均病程(7.35±3.54)年；对照组40例，其中男20例，女20例，平均年龄(51.03±7.53)岁，平均病程(7.42±2.88)年。所有患者均自愿加入，入组前征求患者本人同意并签署知情同意书。治疗前两组患者在年龄、性别、病程、检测指标等方面比较，差异无统计学意义，有可比性(P>0.05)。

1.2 纳入标准 所有患者均为HCV基因1b型感染，且HCV RNA和抗HCV抗体阳性超过6个月，经影像学检查(腹部B超、肝纤维化扫描、CT、磁共振或其中之一)和相关实验室检查评估诊断为肝纤维化。

1.3 排除标准 ①合并甲型、乙型、丁型、戊型肝炎病毒或HIV感染患者；②既往接受过干扰素或其他DAAs抗病毒治疗患者；③孕妇及哺乳期妇女；④合并自身免疫性肝病、酒精性肝病、慢性肾病、恶性肿瘤等疾病；⑤因患有精神疾病或者不能配合研究的患者；⑥与DAAs有药物相互作用的既往用药患者。

1.4 治疗方法 两组患者均给予DAAs治疗：索磷布韦(口服，400 mg/次/d)+RBV(口服，0.2 g/kg，2粒/次，2次/d)治疗24周或索磷布韦+达拉他韦(口服，60 mg/次/d)治疗12周(索磷布韦，Gilead Sciences Ireland，规格：400 mg；RBV：山东齐鲁药业，规格：100 mg；达拉他韦，中美上海施贵宝制药有限公司，规格：60 mg)。观察组患者在此基础上加服愈肝龙胶囊(武汉钧安制药有限公司生产，批准文号：国药准字Z20100031，0.4 g/粒)，3粒/次，3次/d，治疗时间为96周。

1.5 观察指标 ①两组服用索磷布韦+达拉他韦的患者均于治疗前和治疗12周检测丙肝病毒载量变化；同样，两组服用索磷布韦+RBV的患者也应采用相同方法比较治疗前和治疗24周丙肝病毒载量的变化；②采用肝脏瞬时弹性扫描仪(Fibroscan)进行肝硬度测定值(LSM)检测；③血清肝纤维化指标，包括透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)；④肝肾功能检测：丙氨酸氨基转氨酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转氨酶(AST)、总胆红素(TBil)、白蛋白(Alb)、谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)、尿素氮(BUN)及肌酐(Cr)值；⑥肝脏彩色多普勒超声检查；⑦安全性监测：记录治疗期间所有患者的不良反应情况。

2 结果

2.1 两组患者HCV RNA转阴率比较 治疗前两组HCV RNA值比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗24周后观察组HCV RNA转阴率97.62%(41/42)，未转阴1例既往有甲状腺疾病病史; 对照组HCV RNA转阴率97.50%(39/40)，未转阴1例既往有吸毒史;两组转阴率比较无统计学差异(P>0.05)。

2.2 两组患者LSM值检测结果 见表1。

表1 两组患者LSM比较

2.3 两组患者血清肝纤维化指标检测结果 见表2。

表2 两组患者血清肝纤维化指标比较

2.4 两组患者肝功能指标检测结果 见表3。

表3 两组患者肝功能指标比较

2.5 两组患者肾功能指标检测结果 见表4。

表4 两组患者肾功能指标比较

2.6 两组患者肝脏彩色多普勒超声检测结果 见表5。

表5 两组患者肝脏彩色多普勒超声结果比较

2.7 不良反应 在本次研究中，观察组出现腹泻1例(2.38%), 脱发1例(2.38%),不良反应发生率为4.76%(2/42) ；对照组出现头痛1例(2.50%) ，腹胀1例(2.50%), 不良反应发生率为5.0%(2/40) ；没有患者因不良反应终止治疗；两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

HCV感染是一个全球性的健康问题，全世界约有1.85亿人受到感染[11]，主要传播途径包括血液传播、性传播、母婴传播等。HCV感染通常引起进行性肝病，其从慢性炎症变为肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌[12]。目前，以索磷布韦为基础的DAAs作为CHC治疗的临床新药,取得较好疗效。

索磷布韦是一种核苷酸聚合酶抑制剂，已多次应用于临床治疗CHC，治愈率超过90%[13]。利巴韦林是人工合成核苷酸类抗病毒药物，可抑制RNA聚合酶，既往研究表明SOF联合RBV治疗基因2型CHC可获得高SVR，并且具有良好的安全性及耐受性[14]。在我国CHC患者的基因型主要以1b和2型为主[15]。达卡他韦是NS5A抑制剂，最近的研究表明SOF联合DCV治疗基因2、4型CHC患者12周治疗方案均有效且耐受性良好[16, 17]。

肝纤维化的发生发展是纤维组织增生和分解不平衡的结果。反复或持续的慢性肝脏炎症及坏死可使细胞外基质合成相对过多而降解不足，进而导致肝纤维化。肝纤维化严重时可导致小叶结构发生改变，假小叶及肝脏结节形成，即为肝硬化[18]。最新研究发现肝纤维化及轻度的肝硬化可逆，早期若积极治疗，预后一般较好，且一系列并发症及肝癌的发病率也可大大减小[19]。研究证明，部分药物可促进肝纤维化逆转，尤其是中医药具有较好的综合疗效[20]。愈肝龙胶囊源于古代治疗肝病名方张仲景《伤寒论》柴胡类名方，以柴胡、黄芩为君药，茵陈为臣药，配以佐使药紫草、蒲公英和小檗根，主要用于治疗中医肝胆湿热型肝病。柴胡降低细胞色素P450活性，降低肝细胞坏死，促进肝细胞再生，具有免疫调节作用。黄芩可增加肝细胞抗损伤能力及肝细胞膜的稳定性，具有抗氧化应激、清除氧自由基、抗炎、抗细胞凋亡的作用[21]。茵陈促进胆汁排泄，减轻肝细胞肿胀、脂肪变及坏死程度，促进肝细胞再生。愈肝龙胶囊治疗慢性乙型肝纤维化患者效果明显[9]。对于基因1b型CHC肝纤维化的治疗，愈肝龙胶囊联合以索磷布韦为基础的DAAs取得良好效果，然而，这种治疗方式是否对其他基因型的CHC患者有相同效果，需要深入研究。