肝脏硬度与慢性乙型肝炎中医证型的关系及联合APRI、FIB-4、GP对肝纤维化的诊断价值*

唐艳芳 刘旭东 赵晓芳 赵壮志 吕 萍 徐新杰

广西中医药大学附属瑞康医院 肝病科 (广西 南宁, 530000)

乙型肝炎病毒(HBV)感染是我国乃至世界面临的一项公共卫生问题[1]。肝纤维化是慢性乙型肝炎发展至肝硬化的必经阶段，中西医结合治疗在免疫调节, 改善肝组织损伤、肝纤维化, 甚至逆转早期肝硬化有着显著的疗效[2]。评估及监测肝脏纤维化对于指导临床治疗及判断预后有重要的意义。

近年来，慢性乙型肝炎中医辨证分型的研究兴起了一股热潮。肝脏瞬时弹性成像技术是一种患者易于接受、简便易行、重复性好的检查方法，并在病毒性肝炎导致的肝纤维化中具有较好的诊断价值。本研究探讨FibroTouch检测的肝脏硬度值(LSM)与慢性乙型肝炎中医证型的关系，为慢性乙型肝炎中医辨证的客观化提供一定的理论参考。在2015 年版《慢性乙型肝炎防治指南》中，无创性血清学指标纤维化指数(FIB-4)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)/血小板(PLT)比值(APRI指数)已推荐用于慢性乙型肝炎肝纤维化的评估[3]。2012年我科提出了预测肝纤维化的新模型—球蛋白/血小板模型(GP 模型)[4]。本研究进一步探索FibroTouch联合血清模型APRI或FIB-4或GP是否提高慢性乙型肝炎肝纤维化的诊断率,减少肝组织穿刺的有创操作。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究共回顾性收集521例患者，其中肝穿刺活检患者111例，所有患者均为2016年5月至2018年9月就诊于关广西中医药大学附属瑞康医院门诊或住院确诊为慢性乙型肝炎的患者。

1.2 诊断标准及排除标准 入选的患者均符合2015版《慢性乙型肝炎防治指南》[3]及中华中医药学会内科分会修订的《病毒性肝炎中医辨证标准》[4]。排除标准: ①合并其他病毒性肝炎、酒精及非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病、各种胆道系统疾病、肝胆寄生虫病者、部分肝切除术后；②合并心、脑、肾等系统严重疾病者或恶性肿瘤史；有严重出血倾向者；③失代偿期肝硬化(尤其是腹水)患者、过敏体质及精神病患者；④孕产妇或哺乳期妇女；⑤近期右上腹有创口未愈合(尤其是渗血、渗液)者；⑥肝脏有各种占位性肿瘤、巨大囊肿者。

1.3 临床资料收集

1.3.1 患者基本资料采集 包含有姓名、性别、年龄、住院号、身高、体重、病程、中医证型。

1.3.2 血清学指标 血常规、乙型肝炎五项、乙型肝炎DNA定量、肝功能。应用美国RXL全自动生化分析仪检测相关生化指标。检测项目均由我院检验科专业人员严格按照试剂盒说明书操作。

1.3.3 FibroTouch测定LSM 参照FibroTouch使用手册, 操作者是经过专门培训FibroTouch操作的医师。运用FibroTouch(FT-C型，无锡海斯凯尔医学技术有限公司)测定慢性乙型肝炎患者LSM，单位以kPa表示。要求每例患者成功检测10次, 四分位差小于中位数1/10，成功率为100%，取中位数为检测结果，用弹性值表示。操作成功率<60%或偏差大于中位数1/3的检测视为检查无效。

1.3.4 肝组织穿刺活检病理结果 本研究中的病理标本均获得病理学检查证实，在严格把握肝组织穿刺活检术禁忌证的情况下，纳入研究的患者的病理纤维化分期参照肝组织纤维化METAVIR评分系统对慢性乙型肝炎患者肝纤维化程度进行评定[5]。肝组织穿刺纤维化程度F0-F1为轻微肝纤维化,F2-F3为显著肝纤维化，F4为肝硬化。

1.4 诊断的数学模型 ①根据文献[6-8]本研究用到APRI、FIB-4、GP指数计算公式如下：APRI=(AST/ULN)×100/PLT(109/L)；FIB-4=(年龄(岁) × AST(IU/ L))/(血小板(109/L)×ALT(IU/ L)1/2)；GP=GLOB(g/L)×10/PLT(109/L)。②根据2015年世界卫生组织(WTO)制定的慢性乙型肝炎防治指南，LSM<7.3 kPa诊断为轻微肝纤维化;APRI<0.5诊断为轻微肝纤维化(F0-1)，APRI>1诊断为肝硬化；FIB-4<1.45诊断为轻微肝纤维化(F0-1)；GP模型是我科自行研发[6]，GP<1.68诊断为无显著性肝纤维化，GP>2.53诊断为肝硬化。③结果判定：本研究中，联合组的诊断结果采取串联法，即有一项结果阳性则联合组阴性，二者同时为阳性时则联合组为阳性。

2 结果

2.1 一般资料 共收集慢性乙型肝炎患者521例(女161例，男361例)；年龄14～75岁，平均(41.8±12.2)岁；平均病程(11.6±8.2)年。521例慢性乙型肝炎患者中，肝郁脾虚证占48.2%，湿热中阻证占27.1%，瘀血阻络证占15.4%，肝肾阴虚证占6.3%，脾肾阳虚证占3.1%。521例研究对象中行肝脏穿刺病理活检术的患者有111例(35.9%)，男94例，女17例；年龄(41±10)岁。ALT(51±60)IU/L，AST(42±52)IU/L，GLOB(28.6±4.5)g/L,PLT(179±65)109/L。根据肝组织纤维化METAVIR评分系统，轻微肝纤维化患者(F 0-1)22例，肝纤维化患者(F 2-3)53例和肝硬化患者(F4)36例 。

2.2 各中医证型中LSM的比较 各中医证型LSM值由低到高依次为肝郁脾虚证、湿热中阻证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证、瘀血阻络证，分别为(7.85±2.31)、(9.20±3.13)、(16.18±4.03)、(16.46±4.18)、(17.96±2.88)kPa，脾肾阳虚证分别与瘀血阻络证、肝肾阴虚证两两比较差异无统计学意义(P>0.05)，余证型两两比较均具有统计学意义(P<0.05)。

2.3 FibroTouch技术联合APRI、FIB-4、GP对肝纤维化的诊断价值 ①LSM值诊断肝纤维化结果：111例肝组织穿刺患者中，LSM诊断轻微肝纤维化患者18例，其中F0-F1 14例，F2-F4 4例，诊断非轻微肝纤维化患者93例，其中F0-F1 8例，F2-F4 85例。②LSM联合APRI /FIB-4/GP诊断轻微肝纤维化结果：111例患者中，LSM+APRI、LSM+ FIB-4、LSM+GP分别诊断轻微肝纤维化患者17、17、15例，诊断非轻微肝纤维化患者94、94、96例，见表1。LSM+APRI、LSM+ FIB-4、LSM+GP诊断轻微肝纤维化的灵敏度分别为63.6%、59.1%、54.6%；特异度分别为96.6%、95.5%、96.6%；最大约登指数分别为0.603、0.546、0.512。③LSM联合APRI/FIB-4/GP诊断轻微肝纤维化的AUROC结果：LSM联合APRI或FIB-4或GP诊断肝纤维化的AUROC曲线下面积分别为0.801、0.773、0.756。LSM单独诊断轻微肝纤维化与LSM+APRI、LSM+FIB-4、LSM+GP联合诊断轻微肝纤维化ROC曲线下的面积间比较差异无统计学意义(P=0.317，P=0.317，P=0.211)。见表2。④LSM联合APRI/FIB-4/GP诊断轻微肝纤维化的贝叶斯法计算结果：根据贝叶斯法计算，LSM+APRI、LSM+FIB-4、LSM+GP联合诊断为轻微肝纤维化时，患者患轻微肝纤维化的概率分别为0.283、0.257、0.283，见表3。

表1 LSM值联合APRI或FIB-4或GP诊断肝纤维化的评价情况 (n)

表2 LSM诊断及联合APRI/FIB-4/GP轻微肝纤维化的AUROC情况

表3 LSM联合APRI、FIB-4、GP诊断轻微肝纤维化的贝叶斯法情况

3 讨论

慢性乙型肝炎是由于人体感染了HBV所引起的以肝脏病变为主的疾病[9]。慢性乙型肝炎这一病名在传统中医的文献中未有记载，但根据中医理论，CHB可归于“肝着”“黄疸”“胁痛”“积聚”“ 臌胀”“ 肝瘟”“郁病”等范畴。瞬时弹性成像技术检测LSM已被提出作为一种快速、非侵入性的检测肝纤维化的技术[10]，是建立在超声定位基础上的国产第三代肝脏瞬时弹性检测仪，许多研究已证实其临床的可用性，证明了其良好的重复性以及与肝纤维化组织学之间的高度相关性[11，12]。其通过瞬时弹性图谱来检测LSM，数值越高, 表示肝脏纤维化程度越严重。

在本研究中，瘀血阻络证的LSM值最高，肝郁脾虚证的LSM值最低，差异有统计学意义(P﹤0.05)。考虑其原因, 肝郁脾虚证的患者大多数在慢性乙型肝炎的初期阶段，肝纤维化程度低，肝脏的LSM也低。随着病情迁延不愈，则表现出正虚血瘀，肝纤维化的程度加重。本研究的结果与前面的研究得到相似的结果。

Wang等[13]研究发现当肝纤维化分期F 0时，LSM值对应的ROC曲线下面积为0.684，当肝纤维分期≥F4时，其ROC曲线下面积为0.815。本研究将111例慢性乙型肝炎患者的肝脏穿刺结果与FibroTouch测定的LSM进行对比研究，当肝纤维化分期F 0-1时，诊断界值为<7.3 kPa时，对应的ROC曲线下面积为0.796；当肝纤维化分期≥F4时，诊断界值为≥17.5 kPa时，对应的ROC曲线下面积为0.802。上述结果与Wang等研究FibroTouch诊断肝纤维化的ROC曲线下面积类似。

在本研究中，与肝组织穿刺结果相对照，LSM单独诊断轻微肝纤维化与LSM+APRI、LSM+FIB-4、LSM+GP联合诊断轻微肝纤维化ROC曲线下面积间的差异无统计学意义，说明LSM单独诊断和联合APRI/FIB-4/GP对肝轻微肝纤维化的诊断价值无显著性差异。Castera等[14]研究FibroTouch、FibroTest、APRI以及FibroTouch联合FibroTest、APRI对HIV/HCV共感染患者肝纤维化评估，结果发现使用SAFE不能提高肝纤化的诊断性能[15]，另外有学者发现Castera的联合算法亦不能提高肝纤化的诊断性能[16]。Martin等[17]进行的一项回顾性研究也发现FibroTouch联合无创血清标志物不能提高肝纤化的诊断性能，这与我们的研究结果类似。而目前王海莉等[18]、张旭等[19]研究FibroTouch 联合APRI、FIB-4可提高肝纤维化的诊断价值有差异，考虑与本研究为回顾性研究，纳入的病例存在地区差异、病理医生的阅片差异及纳入肝纤维各期患者的数量不同有关。