补肾活血汤联合低分子肝素治疗孕早期复发性流产血栓前状态的效果和安全性分析

刘宇新 祁 冰

1.北京同仁堂中医医院中医妇科，北京 100051；2.北京中医药大学东方医院妇科，北京 100078

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指与同一性伴侣连续发生2次或2次以上的妊娠丢失，其发病率为2%～5%[1]，且呈逐年增加趋势。不仅影响育龄女性的身心健康和家庭和谐，更关系到整个社会的出生率[2]。RSA 病因复杂，根据国内外许多学者对本病的深入研究与探索，发现已知的病因包括染色体异常、解剖结构异常、内分泌失调、免疫功能异常、血栓前状态及感染因素，此外，还有一半左右原因不明。其中，血栓前状态与RSA的发生密切相关[2]。

血栓前状态一般称为易栓症，是指多种因素引起的凝血、抗凝和纤溶系统功能失调，表现为凝血功能异常增高和纤溶功能降低的一种病理过程，容易导致血栓形成的多种血液学改变。近年来发现血栓前状态可能导致子宫胎盘血流状态改变、微血栓形成、绒毛梗塞及蜕膜血管纤维素样坏死，从而引起胚胎缺血缺氧，最终发生胚胎停育及流产[3]。现代医学采用阿司匹林和低分子肝素等抗凝治疗取得了一定的临床效果，但易引起骨质疏松、不规则出血、转氨酶升高等副作用[3]。根据其临床表现、体征及实验室检查，类似于中医学滑胎病的“肾虚血瘀证”，故本研究选取于北京同仁堂中医医院妇科门诊就诊的60例血栓前状态所致RSA患者作为研究对象，采用补肾活血汤联合低分子肝素治疗血栓前状态致RSA，分析补肾活血汤联合低分子肝素治疗孕早期复发性流产血栓前状态的效果和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月～2019年1月于北京同仁堂中医医院妇科门诊就诊的60例血栓前状态所致RSA经中医临床辨证符合“肾虚血瘀证”的患者作为研究对象，按照自愿原则随机分组，将其分为对照组和实验组，每组各30例。对照组患者，年龄26～42岁，平均（30.45±5.66）岁；流产2次患者23例，流产＞2次患者7例；病程1～5年，平均（2.4±0.6）年。实验组患者，年龄25～44岁，平均（30.91±5.47）岁；流产2次患者20例，流产＞2次患者10例；病程1.5～6年，平均（2.5±0.5）年。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《妇产科学》[4]中对RSA的诊断标准进行诊断。①患者既往自然流产≥2次；②表现为下腹痛或少量阴道流血等症状；③妇科检查提示子宫大小与孕龄相符，宫颈口未开；④辅助检查：B超提示宫内孕，但双侧或单侧子宫动脉血流阻力偏高或中断，尿妊娠试验阳性。患者符合以上RSA 诊断标准的同时，血液检查提示血栓前状态，结果显示纤维蛋白原＞2 g/L、D-二聚体＞1 μg/mL 均较正常水平显著升高。

1.2.2 中医辨证分型标准 参照《中医妇科学》[5]中滑胎的相关标准进行诊断。主证：孕早期屡孕屡堕，甚或应期而堕（堕胎次数≥2次）。次证：①孕后腰膝酸软；②小腹坠痛；③阴道少量出血，色淡黯；④舌暗红或边尖有瘀斑，舌下静脉曲张，苔薄白，脉细滑或涩。以上诊断时主证必备，次证具备1～2 项，参照舌脉即可辨证为“肾虚血瘀证”。

1.3 纳入标准

①符合中西医诊断标准的RSA患者；②本次确认妊娠且孕周未超过10周；③本研究经医院医学伦理委员会审核及同意，患者均知晓本研究情况并签署知情同意书。

1.4 排除标准

①夫妻二人存在染色体异常者；②生殖器解剖结构异常者；③合并内分泌疾病如糖尿病等患者；④合并严重感染、血栓性疾病、肝肾功能异常等全身性疾病患者；⑤男方精液异常；⑥近3个月服用过抗凝药品、避孕药及促凝药品者；⑦对试验药物过敏者；⑧不服从实验安排者；⑨出现严重不良反应以及并发症者；⑩因个人原因要求退出者。

1.5 方法

1.5.1 对照组 对照组患者予低分子肝素注射液（深圳赛保尔生物药业有限公司，国药准字H20060191，规格：0.5 mL∶5000 AXa 单位，生产批号：20160921），每天1次，0.4 mL 脐周2 cm 处皮下注射，连续治疗42 d。

1.5.2 实验组 实验组患者在对照组基础上加服补肾活血汤。药物组成：菟丝子15 g，续断10 g，盐杜仲10 g，阿胶6 g，熟地黄15 g，覆盆子10 g，山药10 g，炒白术10 g，白芍15 g，苎麻根6 g，丹参10 g，川芎6 g。由北京同仁堂中医医院中药房统一煎制而成，每袋150 mL，每次1 袋，每天2次，早晚饭后1 h 温服，连续治疗42 d。

两组均从临床血β-人体绒毛膜促性腺激素检查确定早孕开始，至孕10周停药。给予黄体支持治疗，治疗药物为黄体酮软胶囊（浙江医药，国药准字H20040982，规格：0.1 g/粒），早1粒，晚1粒，饭后1 h口服。

1.6 观察指标及评价标准

检测两组患者血栓前状态的子宫动脉血流指数、凝血功能指标、中医症候积分、治疗总有效率及不良反应总发生率。

1.6.1 子宫动脉血流参数 包括子宫动脉收缩期最大血流速度/舒张末期血流速度（S/D）之和以及左侧与右侧子宫动脉子宫动脉阻力指数（resistance index，RI），若治疗后3 项指标有所下降，则证明患者的子宫动脉血流参数开始恢复正常，在正常范围内降低幅度大的治疗方法更有效。其中，双侧S/D值之和的正常范围是＜12，左侧与右侧子宫动脉RI 正常值范围：单侧标准值最高是0.8，或者左右两侧相加不超过1.5。

1.6.2 凝血功能指标 主要包括D-二聚体和纤维蛋白原，若治疗后两项指标有所下降，则证明患者的凝血功能正在恢复正常，正常范围内下降幅度更大的治疗效果更好。

1.6.3 中医证候积分 医护人员对患者的各项症状（腰酸膝软、阴道出血、头晕、舌质有瘀斑、尿频）[6]进行评分，无此症状加0分；轻度加1分；中度加2分；重度加3分。中医证候积分越低，证明患者的治疗效果更好。总分值为0～36分。

1.6.4 治疗效果 治疗效果的评价指标包括如下：①治愈——不良症状消失，各项诊断指标恢复正常，中医证候积分至少下降95%；②显效——不良症状减轻，各项诊断指标恢复正常，中医证候积分至少下降70%，但未达到95%；③无效——不良症状部分有所缓解，各项指标恢复正常或未恢复正常，中医证候积分至少下降30%，但未达到70%[7]。治疗总有效率=（治愈+显效）例数/总例数×100%。

1.6.5 不良反应 不良反应主要包括：胃肠道不适、肝肾功能受影响、出血倾向等。不良反应总发生率=（胃肠道不适+肝肾功能受影响+出血倾向）例数/总例数×100%。

1.7 统计学方法

采用SPSS 23.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后子宫动脉血流参数的比较

治疗前，两组患者的子宫动脉血流参数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的左、右侧RI以及S/D 之和均低于治疗前，且实验组患者的左、右侧RI以及S/D 之和均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

2.2 两组患者治疗前后凝血功能指标的比较

治疗前，两组患者的凝血功能指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的纤维蛋白原与D-二聚体均低于治疗前，且实验组患者的纤维蛋白原与D-二聚体均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

2.3 两组患者治疗前后中医证候积分的比较

治疗前，两组患者的中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的中医证候积分均低于治疗前，且实验组患者的中医证候积分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表1 两组患者治疗前后子宫动脉血流参数的比较（）

表1 两组患者治疗前后子宫动脉血流参数的比较（）

组别 左侧RI治疗前 治疗后 t值 P值右侧RI治疗前 治疗后 t值 P值S/D 之和治疗前 治疗后 t值 P值对照组（n=30）实验组（n=30）t值P值0.883±0.055 0.883±0.061 0.000 1.000 0.817±0.076 0.771±0.056 3.390 0.001 3.853 7.408 0.000 0.000 0.898±0.064 0.899±0.050 0.075 0.940 0.844±0.053 0.784±0.047 4.639 0.000 3.559 9.179 0.001 0.000 15.54±1.10 15.61±1.26 0.304 0.762 11.73±1.39 10.66±1.35 3.365 0.001 11.773 14.682 0.000 0.000

表2 两组患者治疗前后凝血功能指标的比较（）

表2 两组患者治疗前后凝血功能指标的比较（）

组别 纤维蛋白原（g/L）治疗前 治疗后 t值 P值D-二聚体（μg/mL）治疗前 治疗后 t值 P值对照组（n=30）实验组（n=30）t值P值4.62±0.78 4.68±0.74 0.209 0.835 3.48±0.27 2.22±0.16 8.667 0.000 7.565 17.797 0.000 0.000 490.80±60.71 488.59±57.91 0.209 0.835 262.70±43.51 161.53±45.38 7.311 0.000 16.727 24.349 0.000 0.000

表3 两组患者治疗前后中医证候积分的比较（分，）

表3 两组患者治疗前后中医证候积分的比较（分，）

组别 治疗前 治疗后 t值 P值对照组（n=30）实验组（n=30）t值P值20.57±2.67 20.45±2.72 0.015 0.988 11.89±1.88 7.83±2.33 6.275 0.000 14.559 19.300 0.000 0.000

2.4 两组患者治疗总有效率的比较

实验组患者的治疗总有效率（93.34%）高于对照组（76.66%），差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表4 两组患者治疗总有效率的比较[n（%）]

2.5 两组患者不良反应总发生率的比较

实验组患者的不良反应总发生率（6.67%）低于对照组（16.67%），差异有统计学意义（P＜0.05）（表5）。

表5 两组患者不良反应总发生率的比较[n（%）]

3 讨论

RSA 血栓前状态发病机制源于妊娠状态下内外环境多种因素影响，导致凝血、抗凝和纤溶系统功能失调或障碍，作用于子宫、胚胎、胎盘等部位时，可致该部位血流状态改变，如“血流缓慢、血液高凝、血管壁损伤”，继而引起局部微小血栓、纤维沉着、胎盘梗死等不良反应，胚胎或胎儿缺血缺氧，最终导致流产及各种不良妊娠结局[8]。RSA 血栓前状态患者孕前多无明显的临床表现，往往通过检测凝血和纤溶指标发现，目前临床最常监测的有血小板聚集率（PAgT%）、D 二聚体、凝血四项、血栓弹力图及B超监测子宫动脉血流阻力等。西医选择抗凝治疗，常选择低分子肝素，其作用如下：①有效降低血液黏稠度和高凝状态；②抑制补体活性；③促进滋养细胞分化、存活、调节滋养细胞侵袭和抑制细胞凋亡；④增加胎盘血供；⑤不通过胎盘屏障，对胎儿无致畸作用[9]。因此具有孕妇用药安全性好、不良反应少等优点，但长期应用可导致骨质疏松、肝肾功能损伤、出血及血小板减少等不良反应，临床治疗总有效率并不理想。

血栓前状态所致的RSA 属于中医学滑胎的“肾虚血瘀证”。肾虚为本，血瘀为标，二者相互影响。肾为先天之精、元气之根、冲任之本，藏精主生殖，“胞脉者系于肾”。《医学衷中参西录》云[10]：“男女生育皆赖肾气作强，肾旺自能荫胎，肾气盛则胎元固.....无胎漏、胎动不安之虑”。因此，肾乃固冲稳胎之本。《医林改错》云[11]：“常有连伤数胎者......不知子宫内，先有血占其地......血不能入胎胞.......胎无血养，故小产”。瘀阻胞宫胞脉，气血运行受阻，阴精生化乏源，加重肾虚；肾精亏虚，或肾阳不足，胞脉失荣或失煦，虚寒内生，血行迟滞，加重血瘀，两者相互影响，最终导致RSA的发生。因此，补肾活血，化瘀安胎为治疗本病的基本大法。补肾活血汤中，熟地黄滋阴养血，阿胶养血止血，为胚胎发育提供充足的养料；炒白术、山药健脾益气安胎；炒白芍[12-13]缓急止痛，减少子宫平滑肌收缩，使其处于松弛状态，同时还能改善血黏度，使血浆中舒张血管物质一氧化氮增加，收缩血管物质内皮素降低。菟丝子、续断、杜仲、覆盆子，补肾安胎，促进内源性雌孕激素产生、稳定子宫内环境、调节人绒毛膜促性腺激素分泌等作用[14-15]。丹参可抑制血小板聚集、清除氧自由基，扩张血管，增加胎盘血供[16]；川芎通过调节血黏度，改善血流变，降低血浆D-二聚体水平，改善子宫微环境[17]。因此，采用西医辨病与中医辨证相结合，RSA 血栓前状态与中医“肾虚血瘀证”相参，以补肾活血安胎为基本治则，治病、安胎并举，固互胎元，以防再次殒胎。

本研究中，两组患者均进行基础黄体支持治疗，在此基础上，对照组患者给予低分子肝素进行治疗，实验组患者在对照组基础上加服补肾活血汤进行治疗。本研究结果显示，治疗后，实验组患者的左、右侧RI以及S/D 之和均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，实验组患者的纤维蛋白原与D-二聚体均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，实验组患者的中医证候积分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；实验组患者的治疗总有效率（93.34%）高于对照组（76.66%），差异有统计学意义（P＜0.05）；实验组患者的不良反应总发生率（6.67%）低于对照组（16.67%），差异有统计学意义（P＜0.05），提示运用补肾活血汤治疗血栓前状态所致RSA，治疗效果明显高于一般的治疗方法，患者不易出现不良反应，更加的安全。本研究结果与叶双[18]在《补肾活血方联合那屈肝素钙治疗子宫动脉血流异常的复发性流产30例》一文中的结果一致。叶双[18]的研究发现，采用补肾活血方联合那屈肝素钙注射液治疗2个月后，评定疗效，结果显示，有效23例（76.7%），无效7例（23.3%），治疗后的双侧子宫动脉血流RI 及S/D值均较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。

综上所述，补肾活血汤联合低分子肝素治疗血栓前状态所致的RSA，与一般西药相比疗效更佳，同时修复患者的凝血功能，作用温和，不良反应率低，安全性高，可有效提高妊娠成功率，值得临床推广应用。