骨改良药物治疗是乳腺癌骨转移的基本治疗

文图/《中国当代医药》主笔 潘 锋

骨转移长期以来一直是肿瘤治疗中困扰临床的重要问题之一，近年来随着治疗方法的改进晚期癌症患者生存时间不断延长，患者出现骨转移以及发生骨相关事件的风险明显增加。2021年1月9日“2020 乳腺癌北方沙龙年度进展回顾”以“线上+线下”形式在北京举行，大会主席、中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长兼秘书长、乳腺癌专委会主任委员江泽飞教授介绍，本次会议专家阵容强大，宋尔卫院士应邀做了乳腺癌转化研究的专题报告，会议邀请王树森教授和袁芃教授分别就2020 中国乳腺癌骨转移诊疗专家共识和骨改良药物关键临床研究结果进行了解读，已连续举办18届的北方沙龙已成为我国乳腺癌领域专家学者共同分享学术信息和加强合作的重要学术平台。

骨转移引发多种并发症

中山大学肿瘤医院内科乳腺病区主任王树森教授在题为“乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识解读”的报告中介绍说，世界范围内乳腺癌占新发癌症病例的11.7%，乳腺癌占女性新发癌症病例的24.5%，乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤，发病率为19.2%，排名第一。世界卫生组织/国际癌症研究署（WHO/IARC）最新发布的《2020 全球癌症报告》中披露，全球乳腺癌新发病例高达226万例，超过了肺癌的220万例，乳腺癌取代肺癌成为全球第一大癌种。

王树森教授出席学术报告会

王树森教授介绍，晚期乳腺癌中骨转移发生率高达65%～75%，骨转移引起的常见并发症有骨痛、高钙血症、骨折、脊髓压迫等，这些并发症严重影响患者生活质量甚至危及生命。从2007年起中国乳腺癌骨转移共识不断更新，对于指导骨转移临床治疗起到了积极作用。《乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识（2014版）》指出，早期的骨改良药物临床研究中骨痛和高钙血症常被认为是骨相关事件（SREs），FDA 在《肿瘤药物临床试验的研究终点指南》 中明确规定SREs 包括病理性骨折、骨手术、骨放疗、脊髓压迫4种，最新在TBCR 发表的《乳腺癌骨转移中国专家共识2020版》 更新了SREs的概念。

王树森教授指出，乳腺癌骨转移常见的临床表现是多发性溶骨性病变，但有些溶骨性改变经过治疗后表现为过度钙化而被误诊为成骨性改变，对这部分患者应追溯其首诊时的X线或CT影像以明确是否存在溶骨性改变。溶骨性骨转移是一个恶性循环过程，转移瘤促进骨质溶解，骨质溶解进一步促进转移瘤生长。转移瘤细胞作为循环的起始促进骨细胞等过度释放RANKL，促进破骨细胞的分化和活化，加速骨质的溶解过程。骨质内储存了大量的可以促进肿瘤生长的生长因子，骨溶解的加速可以促进这些细胞因子的释放与活化，这一恶性循环不仅加速了骨质破坏的过程，同时促进了骨转移瘤的进展并导致破坏性骨相关事件。

王树森教授强调，SREs 严重影响晚期肿瘤患者生活质量，包括疾病带来的经济负担、活动障碍、骨折后恢复期长、脊髓压迫导致疼痛与麻木、住院门诊就医带来的不便、情绪恶化、严重骨痛、功能不良等，在没有发生病理性骨折情况下骨转移一般不直接威胁患者生命，但骨转移导致的疼痛可严重影响患者生活质量，不合并内脏转移的患者如能很好地控制骨转移则生存期相对较长。

骨转移多种诊疗方法

王树森教授介绍，ECT是骨转移初筛手段，具有灵敏度高、早期发现异常骨代谢病灶、全身成像等优点，但特异性较低，不能提示病变是成骨性病变还是溶骨性病变，也不能显示骨破坏程度等缺点。ECT 被推荐可用于乳腺癌出现骨痛、发生病理性骨折或高钙血症等可疑骨转移时的常规初筛诊断检查，也可用于T3N1M0以上局部晚期乳腺癌和复发转移乳腺癌的常规检查。

其他乳腺癌骨转移诊断方法还有X线、CT、MRI、PET-CT、骨活检等。X线平片是骨转移诊断的基本方法，具有直观、诊断特异性高的优点，但存在灵敏度低的缺点；骨CT扫描是诊断骨转移最重要的影像学方法，对骨皮质破坏的诊断更灵敏，灵敏度和特异度均较高，可以区分成骨性病变或溶骨性病变；MRI 扫描诊断骨转移灵敏度高，提示病变侵袭范围准确，但特异性低于CT，但脊柱MRI检查对于了解脊髓是否受压和脊柱稳定性，了解骨转移的手术和放疗适应证很重要；PET-CT 可以在临床早期发现骨转移的异常信号，敏感性和特异性都很高，但目前PET-CT的骨转移诊断价值有待进一步研究，临床不作为常规推荐。骨活检是诊断乳腺癌骨转移的金标准，针对临床可疑骨转移病灶尤其是不含软组织转移或内脏转移的单发骨病灶或临床病情判断不确定的骨病变，应考虑进行骨穿刺活检以明确病理诊断。

王树森教授说，乳腺癌骨转移的治疗目标是预防和治疗SREs，缓解疼痛，恢复功能改善生活，控制肿瘤进展延长生存期。治疗的基本原则是根据分类治疗原则决定全身抗肿瘤药物治疗，骨改良药物是乳腺癌骨转移的基本治疗药物，合理的局部治疗可以控制骨转移症状。治疗乳腺癌骨转移首先是抗肿瘤治疗，确诊乳腺癌后要根据患者病情选择手术、放疗、化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗、免疫治疗等方法进行抗肿瘤治疗；当出现骨转移后可采用化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗、免疫治疗等治疗方法；出现骨痛后可采取镇痛治疗、支持治疗，骨改良药物可用于骨转移早期治疗和巩固治疗。

The Oncologist 杂志全文发表的由王树森教授团队发起的旨在探索ER阳性晚期乳腺癌维持治疗的FANCY 研究，是首个探索在一线化疗后乳腺癌患者使用氟维司群500毫克单药内分泌维持治疗的研究，研究共纳入58例一线化疗取得CR、PR、SD的HR阳性或Her2阴性的晚期乳腺癌患者，采用氟维司群500毫克作为内分泌维持治疗方案，中位随访32.6个月。结果显示，使用氟维司群维持治疗的临床获益率（CBR）为76%，客观缓解率（ORR）为14%，氟维司群维持治疗的中位PFS 达16.1个月，研究整体安全性数据良好。对于化疗、Her2阳性复发转移乳腺癌国内外指南都推荐分层治疗。此外对于乳腺癌化疗、Her2阳性复发转移乳腺癌治疗，国内外指南都推荐分层治疗。

王树森教授介绍，乳腺癌骨转移放射治疗的目标是在肿瘤患者的生存时间内，预防或减轻因骨转移病灶带来的症状或功能障碍，放射治疗方式可以选择外照射、立体定向放疗、放射性核素治疗等。放疗用于乳腺癌骨转移治疗的主要作用是减少病理性骨折风险，缓解骨疼痛，放疗与骨改良药物和针对分子分型的抗肿瘤治疗药物联合可以有效提高疗效性。乳腺癌骨转移手术治疗的目标是减少骨转移相关并发症，手术方式有病灶清除加内固定术、单纯内固定术、病灶切除加人工关节置换术、脊髓受压后的减压与脊柱稳定重建术等。镇痛治疗是缓解乳腺癌骨转移疼痛的主要方法，镇痛药物有非甾体抗炎药、阿片类药物和辅助用药，常用的非甾体抗炎药有乙酰氨基酚、布洛芬等，常用的阿片类止痛药物有吗啡缓释片、可待因等。骨转移镇痛治疗应遵循WHO 癌症三阶梯止痛指导原则，轻度疼痛可使用非甾体抗炎药±辅助用药，中度疼痛使用弱阿片类药物±非甾体抗炎药±辅助用药，疼痛持续或加重可使用强阿片类药物±非甾体抗炎药±辅助用药。

骨改良药是基本用药

王树森教授说，2014版中国乳腺癌骨转移诊疗专家共识进行了术语更新，为了便于后续添加新型药物如破骨细胞抑制剂等，专家共识将双膦酸盐类药物更名为“骨改良药物”，骨改良药物包括既往的双膦酸盐（BPs）类药物和新的单克隆抗体类药物地舒单抗。2010年11月美国FDA批准地舒单抗用于预防实体瘤骨转移患者的SREs，2020年11月国家食品药品监督管理局批准地舒单抗用于预防实体瘤骨转移和多性骨髓瘤引起的骨相关事件，2020版中国专家共识依据“Study136”对地舒单抗做了使用推荐。

王树森教授介绍，双膦酸盐是无机的焦磷酸盐的有机类似物，双膦酸盐类药物的作用机制是双膦酸盐与矿化骨基质中的羟磷灰石结合，在骨吸收过程中破骨细胞内化双膦酸盐作为类似物阻断甲羟戊酸途径，最终诱导破骨细胞凋亡。目前已有三代双膦酸盐类药物问世，第一代双膦酸盐药物是氯膦酸二钠，第二代双膦酸盐药物是帕米膦酸二钠，第三代双膦酸盐药物是唑来膦酸或依班膦酸，不同的双膦酸盐类药物分别有不同的用法用量。新型骨改良药物地舒单抗是一种人IgG2 单克隆抗体，其作用机制是通过靶向结合RANKL（NF-κB受体激活剂配体）抑制破骨细胞的形成、功能和存活，可用于治疗和预防SREs、高钙血症、骨转移引起的骨痛，推荐剂量是120毫克每4周给药一次，皮下注射。

王树森教授特别强调说，骨改良药物的使用有其适应证和用药时机，推荐使用骨改良药物的情况包括，骨转移引起的高钙血症；ECT异常，X线或CT或MRI 证实的骨转移；骨转移引起骨痛、ECT异常，X线正常且CT或MRI 也未显示骨破坏；ECT异常，X线正常但CT或MRI 显示骨破坏；影像学诊断是骨破坏即使没有骨痛的症状。不推荐使用骨改良药物的情况有ECT异常，X线正常且CT或MRI未显示骨破坏，存在骨转移风险的患者但无影像学骨转移证据。

王树森教授指出，使用骨改良药物首先要关注患者血钙水平，在使用骨改良药物前要纠正已经存在的低钙血症，建议每日补充钙剂和维生素D；第二在给药方式选择上与第一和第二代双膦酸盐类药物相比，第三代双膦酸盐类药物具有输液时间更短的优势，地舒单抗通过皮下注射给药，门诊治疗更为方便；第三是药物联合使用问题，不同类型的骨改良药物不能联用，骨改良药物可以与放疗、化疗、内分泌治疗等联用；第四是要关注患者肾功能，使用地舒单抗时不需要根据肾功能调整剂量，对于肌酐清除率小于30毫升/分钟或透析患者治疗时应密切监测以防发生低钙血症。双膦酸盐类药物通过肾脏排泄，在肌酐清除率大于30毫升/分钟的轻度或中度肾功能不全的患者中无需调整剂量，但对于肌酐清除率小于30毫升/分钟的严重肾功能不全患者，应先评估治疗的风险和获益，此外还要关注下颌骨坏死情况并在药物治疗前采取适当的预防措施。

王树森教授介绍，双膦酸盐用于治疗乳腺癌骨转移已有用药2年以上的安全数据，地舒单抗治疗乳腺癌骨转移已有用药3年以上的安全数据。骨改良药物的停药指征是在使用中监测到明确与骨改良药物相关不良反应，治疗过程中出现肿瘤恶化，出现重要脏器转移危及生命，临床医生认为基于患者病情判断需要停药，但经过其他抗肿瘤治疗骨痛有效缓解不是停药的指征。骨生化标志物可反映骨转移过程中骨吸收和形成的速度，提示骨破坏和修复程度，研究显示基线和治疗中的骨生化标志物水平与骨转移患者预后相关，在晚期癌症伴骨转移患者中常伴有uNTX 水平升高，通过骨改良药物的治疗使uNTX 水平正常化有助减少SREs 发生。此外，在有关减少抗肿瘤治疗引起的骨质丢失（CTIBL）研究方面，ABCSG-12 研究发现，绝经期前乳腺癌妇女每6个月注射唑来膦酸4毫克，5年随访结果显示唑来膦酸可有效预防治疗相关骨丢失。ABCSG-18 研究发现，对于绝经后接受芳香化酶抑制剂辅助治疗的乳腺癌患者，每6个月使用地舒单抗60毫克能有效减少骨折发生和增加骨密度，与安慰剂组相比地舒单抗组的无病生存率显著提高。王树森教授最后强调，乳腺癌骨转移诊疗涉及乳腺内科、乳腺外科、影像科、病理科、放疗科及骨科等多个学科的医生共同参与，多学科团队（MDT）讨论意见对确定患者最优诊疗方案具有重要意义。

中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授在题为“地舒单抗关键临床研究数据解读”的报告中介绍说，“地舒单抗与唑来膦酸治疗晚期乳腺癌骨转移研究”（Study136）是一项随机、双盲、对照研究，结果显示研究的主要终点即首次出现SREs时间地舒单抗组显著优于唑来膦酸组，风险下降18%，次要终点即首次及随后出现SREs的时间（多事件分析），地舒单抗组显著优于唑来膦酸组，风险下降23%。安全性分析显示，在地舒单抗组对比唑来膦酸组的20 项存在差异的不良反应中，18 项地舒单抗组更优，特别是肾脏相关不良反应、急性期反应等的发生率显著更低，下颌骨坏死（ONJ）发生率两组均低，无统计学差异。另外，地舒单抗对破骨细胞诱导的骨吸收有更大的抑制作用，研究显示对于骨转换标志物的抑制作用地舒单抗组更优，有助更好地预防与减少SREs 发生。

袁芃教授介绍，一项涵盖乳腺癌、前列腺癌、肺癌等多种晚期恶性肿瘤的联合分析共入组患者达到5700多例，研究显示在骨转移患者中首次发生SREs的时间地舒单抗组显著延长17%，多次SREs风险显著降低18%。探索性研究发现不同亚组降低SREs 风险地舒单抗组均优于唑来膦酸组。安全性分析显示，地舒单抗肾功能损害发生率明显低于唑来膦酸组，已存在肾功能损害的患者地舒单抗不需要调整用药剂量，对于骨转换标志物的抑制作用地舒单抗组更强，地舒单抗为晚期恶性肿瘤骨转移患者预防SREs 提供了一种更好的新选择。

江泽飞教授在会议最后的总结报告中回顾2020年不同分子分型、不同阶段乳腺癌诊疗方面所取得的工作成果并分享了2021年工作规划。江泽飞教授说，在十七八年前国外就已有了疗效很好的靶向药物，但当时我国乳腺癌患者却普遍面临用不到用不起的困境。近年来在国家政策扶持下国产靶向药物的上市以及国外新药的引入，极大地提高了靶向药物的临床可及性，使我国乳腺癌患者不再囿于无药可用和负担沉重的困境。与此同时在综合考虑药物安全性、有效性及药物可及性等因素后，中国学者将不同推荐级别的治疗方案写入《CSCO BC 诊疗指南》用于指导临床实践，未来还将尝试采取人工智能等更多方法为患者提供更加优化的精准治疗方案。

江泽飞教授说，近年来免疫疗法在肿瘤治疗领域发展迅速并取得了骄人成绩，乳腺癌治疗步入免疫疗法探索时代。乳腺癌属于免疫治疗中的“冷”肿瘤，经过学者们不断的探索研究发现免疫疗法在三阴性乳腺癌治疗中表现出了良好的疗效，由我国学者牵头的相关大型临床研究正在积极开展中。江泽飞教授认为，未来在新冠肺炎疫情防控常态化情况下不能中断学术交流，通过充分发挥互联网优势可以让大家及时听到行业声音，分享学术进展。