胸腺五肽联合常规抗结核化疗方案在复治涂阳肺结核治疗中的应用

刁利霞，吴宇平，邓俊亮

1.江门市新会区人民医院感染性疾病科，广东 江门529100；2.江门市新会区中医院葵湖院区综合内科一区，广东 江门529100；3.江门市新会区人民医院呼吸与危重症医学科二区，广东 江门529100

肺结核是一种结核分歧杆菌感染诱发的经呼吸道传播的慢性传染性疾病，其在我国发病率较高，是最重要的传染病之一[1]。初治肺结核患者接受早期诊断以及规范化治疗是控制疾病进展、改善患者预后及降低病死率的关键措施，但是如果治疗不及时或者治疗措施不规范，则初治肺结核的病情容易进展及反复，发展为复治肺结核[2]。近年来，在本病治疗中遇到的最大的难题在于结核分枝杆菌耐药情况有越来越重的趋势，而复治涂阳肺结核患者则是耐药的高危人群，使治疗难度进一步加重；此外，这类患者非常容易造成结核病的传播，是目前结核病控制中的重点人群。复治涂阳肺结核发病机制复杂，研究认为在其发生、发展过程中，免疫功能低下、炎性因子的异常表达发挥着重要作用[3]。目前，针对复治涂阳肺结核的治疗方案仍然是标准的抗结核药物化疗，虽然可以促进病灶在一定程度上的吸收、痰菌的转阴，但总体疗效并不理想。胸腺五肽在临床上的应用较为广泛，是一种具有免疫增强作用的药物，在肺结核患者的辅助治疗中具有确切的疗效[4]。本研究对复治涂阳肺结核的治疗中胸腺五肽的应用价值进行了观察，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择新会区人民医院于2015年4月至2019年10月期间收治的184例复治涂阳肺结核患者为研究对象。纳入标准：①符合肺结核诊断标准[5]；②初治失败或者不规范抗结核药物时间≥2个月；③痰液涂片分枝杆菌阳性。排除标准：①初治肺结核患者；②合并肺外其他部位结核或严重肝肾功能异常、恶性肿瘤患者；③妊娠期或哺乳女性；④对胸腺五肽或抗结核治疗药物过敏者；⑤各类精神类疾病患者。根据随机数字法法对患者分为观察组和对照组各92例。两组患者的基线资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

表1 两组患者的基线资料比较

1.2 治疗方法 对照组患者完善相关检查，排除禁忌后采用左氧氟沙星+3HRZE/6HRE方案治疗，即：异烟肼(H)(0.3 g，qd)、利福平(R)(0.45 g，qd)、乙胺丁醇(E)(0.75 g，qd)、吡嗪酰胺(Z)(0.5 g，tid)以及左氧氟沙星片，口服，0.25 g，bid；治疗3个月后停用吡嗪酰胺(Z)，余治疗药物(H，R，E，V)继续服用，总疗程9个月。观察组患者的基础治疗同对照组，但是前3个月进一步联合应用胸腺五肽治疗，用法：胸腺五肽注射液(北京双鹭药业股份有限公司)，1 mg/次，肌肉注射，每天1次，应用3个月。

1.3 观察指标与检测方法(1)比较两组患者治疗前后的血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-4(IL-4)及干扰素-γ(IFN-γ)水平。患者均抽取空腹静脉血，离心并进一步分离血清，然后将血清保存于-70℃的条件下待测。采用酶联免疫吸附法测定血清IL-4、IFN-γ、TNF-α水平，操作步骤均按试剂盒说明书进行。(2)比较两组患者的临床疗效。治疗期间每隔2个月进行1次痰结核杆菌涂片检查，并记录痰菌转阴情况。治疗前后进行肺部CT检查，治疗后患者的病灶吸收后直径为原来直径的1/2及以下即判断为病灶吸收，空洞闭合缩小也同样指治疗后的空洞直径在原来直径的1/2及以下。

1.4 统计学方法 应用SPSS19.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，两组间均数比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后的血清TNF-α、IL-4及IFN-γ水平比较 治疗前，两组患者的血清TNF-α、IL-4及IFN-γ水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者TNF-α、IL-4及IFN-γ水平较治疗前明显降低，且观察组降低更加明显，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

2.2 两组患者的临床疗效比较 治疗后，观察组患者的痰菌转阴率、病灶吸收率及空洞闭合缩小率明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表2 两组患者治疗前后的血清TNF-α、IL-4及IFN-γ水平比较(±s，ng/mL)

表2 两组患者治疗前后的血清TNF-α、IL-4及IFN-γ水平比较(±s，ng/mL)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

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表3 两组患者的临床疗效比较[例(%)]

3 讨论

肺结核的发病率和病死率在我国所有传染病中均处于首位，临床上以咳嗽、潮热、咯血以及消瘦、盗汗等症状为主[6]。本病是以呼吸道为主要传播途径的慢性传染性疾病，需要接受抗结核药物规范及长期治疗，但很多患者及家属无法认识到全程、规律用药的重要性，因此用药依从性较差而造成初治失败；另一方面，耐药性是结核分枝杆菌重要的生物学特性之一，在规范抗结核治疗过程中其耐药发生率较高，也成为结核初始治疗失败的重要原因，导致复治涂阳肺结核的发生率明显升高[7-8]。所谓复治涂阳肺结核是患者初始治疗不成功，或者虽然经过全程规范用药，但是患者痰菌抗酸染色再次复阳[9]。临床上因为结核耐药现象较为普遍，进一步增加了复治菌阳性肺结核治疗难度。复治涂阳肺结核患者作为本病传播过程中的重要传染源[10]，也是当前结核病控制中的重点对象。因此，对复治涂阳肺结核病进行积极防治具有重要的临床意义。

随着对肺结核发病机制研究的深入，目前认识到肺结核患者机体由于结核杆菌侵袭及刺激，机体发生炎性因子介导的一系列免疫反应，其中起着主导作用的为细胞免疫[11]。刘双红[12]研究证实，肺结核患者出现外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平的明显下降，说明肺结核患者细胞免疫功能降低明显。因此，改善患者的免疫功能理论上对提高化疗效果具有重要意义。胸腺五肽是一种有较强生物活性的多肽类物质，由新生小牛胸腺组织所提取，进入体内后可以对T淋巴细胞起到刺激作用进而导致多种淋巴因子的产生，起到增强机体免疫功能的作用[13]。本研究对观察组患者在常规化疗的基础上进一步联合应用胸腺五肽予以治疗，结果发现治疗后观察组痰菌转阴率、病灶吸收率及空洞闭合缩小率与对照组比较均有明显升高，差异均有统计学意义(P＜0.05)。说明了在常规抗结核药物治疗的基础上加用胸腺五肽进行治疗，可以进一步提高患者的痰菌转阴率，促进病灶的吸收和空洞的闭合，进而提高临床疗效。

T淋巴细胞是细胞免疫功能的重要构成部分，在淋巴因子作用下CD4+T淋巴可以分化为两类辅助性T细胞即Th1和Th2，可激活巨噬细胞并使其发挥对结核分枝杆菌的抑制和杀灭作用[14]。有研究表明，在肺结核患者的免疫系统中，Th1/Th2的平衡意义重大，结核分枝杆菌感染可以引起T淋巴细胞亚群成分的紊乱及活性降低，进而损伤患者的细胞免疫功能[15]。IFN-γ是由特异性抗原刺激T淋巴细胞后生成的一种细胞因子，具有多种生物活性，可有效促进Th1细胞的增殖；IL-4则是一种Th2型细胞因子，对Th1细胞的表达起到抑制作用[16]。另有研究证实，结核分枝杆菌感染后可刺激机体释放TNF-α，进而促进巨噬细胞、粘附因子的活化而产生级联效应。本研究对两组患者治疗前后血清TNF-α、IL-4及IFN-γ水平的变化进行了观察，发现治疗前两组患者间比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)；但是治疗后，与治疗前比较两组患者血清TNF-α、IL-4及IFN-γ水平均有明显的降低，且其在观察组降低更加明显，差异均有统计学意义(P＜0.05)，这与胸腺五肽可有效调节T淋巴细胞亚群的构成比例，促使Th1/Th2趋于平衡的作用机制有关，进而提高了常规抗结核药物的临床疗效。

综上所述，胸腺五肽联合常规化疗应用于复治涂阳肺结核能显著提高标准化疗的疗效，这与胸腺五肽能降低患者血清炎性因子、提高免疫功能等机制有关。