肠镜联合血清肿瘤标志物检测对结直肠癌的诊断价值分析

阎玲，程红杰，徐珊珊，牛昉

北京市房山区中医医院脾胃病科，北京 102400

结直肠癌为消化系统中的一种常见恶性肿瘤，是指发生于升结肠、乙状结肠、降结肠、横结肠及直肠等的恶性肿瘤。近年来中国结直肠癌的发病率有逐年上升趋势，是危害患者健康与生命安全的一项重要恶性疾病。目前结直肠癌的发生机制尚未完全清晰，约有30%的结直肠癌存在遗传因素，纤维素缺乏、高脂饮食也是本病的主要诱因。结直肠癌早期时多无典型表现，中期时可见腹痛、腹胀等症状，后期可出现黏液性分泌物、便血等表现。由于其起病隐匿、症状特异性较低易错过最佳诊疗时机，因此寻找一种简捷易行、重复性好、准确率高的诊断手段是结直肠癌诊断与治疗的必要环节。肠镜是观察结直肠癌患者病变形态、范围、位置等信息的重要方法。血清肿瘤标志物是一种易于操作、灵敏度与特异度良好且重复性佳的检测方式。本研究旨在客观评估肠镜与血清肿瘤标志物联合应用于结直肠癌临床诊断中的价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年1月至2020年1月北京市房山区中医医院收治的有结直肠病变且行肠镜检查患者的病历资料。纳入标准：①在北京市房山区中医医院接受结直肠癌根治术且病理学检查资料完整；②在治疗前接受肠镜、血清肿瘤标志物检测且资料完整；③术前未接受放化疗。排除标准：①家族性腺瘤性息肉病恶变；②接受姑息治疗；③合并其他恶性肿瘤、血液系统疾病；④肝、肾、凝血功能异常；⑤合并其他重要脏器功能减退；⑥有肠镜检查禁忌。根据纳入、排除标准，共纳入206例患者，根据病理结果将其中103例结直肠癌患者纳入恶性组，将另外103例结直肠良性病变患者纳入良性组。结直肠癌患者后续在北京市房山区中医医院接受手术和（或）放化疗，良性病变患者接受手术或药物保守治疗。恶性组中，男59例，女44例；年龄54～79岁，平均（66.59±8.78）岁；结肠癌64例，直肠癌36例，结肠癌+直肠癌3例；TNM分期：Ⅰ期10例，Ⅱ期29例，Ⅲ期45例，Ⅳ期19例。良性组中，男61例，女42例；年龄53～82岁，平均（67.09±8.92）岁；结肠息肉37例，溃疡性结肠炎33例，直肠息肉25例，慢性结肠炎8例。两组患者的性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 肠镜检查 检查前嘱患者停用抗凝类药物，并向医护人员说明是否有抗凝类药物应用史。检查前24 h内半流质饮食；检查日早6：00给予复方聚乙二醇电解质散2包，以1500～2000 ml的温水充分溶解，于2 h内口服；于检查日上午11：00再次给予复方聚乙二醇电解质散1包，以1000 ml的温水充分溶解并于1 h内口服；检查日中午12：00开始禁食水，至排泄物呈清水样，开始行常规肠镜检查。肛门清洁消毒后，轻推入肠镜，于显示系统下观察患者肠内情况，寻找病灶位置，观察病灶的表面性状、形态、与周围组织的关系等情况。于病灶处取适当组织送病理检查。肠镜检查恶性评价标准依据参考文献[10]制定。肠镜下观察病灶，如病灶表面呈菜花状、息肉结节状、环形或有不规则溃烂，病灶占肠段的1/3～1/2，此处肠段出现狭窄、肠壁僵硬，病灶整体呈非规则形、堤坝样隆起增生则诊断为结直肠癌。

1.2.2 血清肿瘤标志物检测 采集全部患者治疗前空腹静脉血3 ml，于22～26℃室内无菌避光环境下静置30 min；使用离心机按3000 r/min的速度离心处理10 min，取得血清待检测；采用电化学免疫法检测，操作步骤按试剂盒说明书执行。阳性参考值：糖类抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）＞27 U/ml，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）＞10 ng/ml，CA72-4＞8.2 U/ml。

1.3 观察指标

比较两组患者血清肿瘤标志物CA72-4、CA19-9、CEA水平。全部患者均接受肠镜检查，良性组以肠镜取材病理结果为金标准，恶性组以结直肠癌根治术后病理检验结果为金标准。采用受试者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线分析肠镜、血清肿瘤标志物单独及联合检测对结直肠癌的诊断价值；分析各项检测方法诊断结果与金标准的一致性，计算诊断效能：灵敏度、特异度、准确度。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 血清肿瘤标志物水平的比较

恶性组患者血清CA19-9、CEA、CA72-4水平均明显高于良性组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表 1）

表1 两组患者血清肿瘤标志物水平的比较（x-±s）

2.2 一致性与诊断效能分析

肠镜诊断结直肠癌的灵敏度为78.64%，特异度为98.06%，准确度为88.35%；血清肿瘤标志物中CA19-9诊断结直肠癌的灵敏度最高为75.73%，准确度最高为85.44%，CA72-4诊断结直肠癌的特异度最高为96.12%；联合诊断的各项诊断效能均高于各项单独应用，灵敏度为89.32%，特异度为99.03%，准确度为94.17%；各项诊断结果与金标准的一致性均为良（0.6＜Kappa值≤0.8，P＜0.01）。（表2）

表2 肠镜与血清肿瘤标志物单独及联合检测对结直肠癌的诊断效能

2.3 ROC曲线分析

肠镜具有中等诊断价值（AUC=0.883，

P

＜0.01）；3项血清肿瘤标志物均具有中等诊断价值，其中CA19-9最高（AUC=0.854，

P

＜0.01）；肠镜与血清肿瘤标志物联合应用具有较高诊断价值（AUC=0.942，

P

＜0.01）。（表3、图1）

表3 肠镜与血清肿瘤标志物单独及联合检测的ROC曲线分析

图1 肠镜与血清肿瘤标志物单独及联合检测诊断结直肠癌的ROC曲线

3 讨论

结直肠癌为消化系统中的常见恶性肿瘤，中国发病率呈逐年升高的趋势，年增长率可达4.71%，较世界平均水平高2.11%。目前结直肠癌的发生机制尚未完全清楚，但多认为其与遗传、环境、长期慢性炎性浸润、不良饮食结构等因素相关。病变初期正常的上皮组织形成腺瘤状息肉，息肉在诸多诱因的作用下可发展形成腺癌。肿瘤的发生与进展过程中患者可出现腹泻、便血、黏液样便等表现，或可见阵发性腹痛。疾病进展至晚期时患者可出现明显消瘦、贫血等表现。由于结直肠癌早期多无显著特异性症状，给临床诊断造成了一定困难。目前结直肠癌诊断以病理检查为金标准，但其取材难度较高且属于有创性检查，因此不适用于临床筛查与初期诊断。肠镜检查为结直肠癌检查的常规方法，也是病理检查的常规取材手段。肠镜能够直接观察患者病灶的具体信息，但其受到生理弯曲、黏膜下肿瘤形成狭窄的限制，当进镜困难时无法完全详细地观察病灶情况。同时，肠镜检查前准备过程复杂，患者须禁食禁水、反复排便，有一定穿孔出血风险，且进镜的方式部分患者难以接受，从而在一定程度上限制了肠镜的应用。

鉴于肠镜与病理检查操作程序较为复杂，且病理取材属于有创检查，重复性不理想，因此寻找到一种重复性良好、适用范围广泛、患者耐受度高且诊断准确性可靠的诊断方式对于辅助结直肠癌的临床诊断与治疗具有重要的意义。结直肠癌的细胞代谢过程中表层蛋白不断释放入血，形成细胞表层抗原蛋白，可作为结直肠癌的血清标志物应用于临床诊断中。通过检测结直肠癌患者的血清标志物水平，能够为临床筛查、早期诊断、疗效与预后的评估等提供重要参考。目前临床上常用的结直肠癌血清肿瘤标志物包括：CEA、CA72-4、CA19-9等。CEA为癌胚胎性抗原，是恶性肿瘤组织生长过程中形成的糖类蛋白，附着于肿瘤的胚胎细胞与肿瘤细胞表层或黏膜上皮处。健康状态下CEA仅可于组织表面低表达，具有非特异性的防卫功能，当出现恶性肿瘤时CEA可调节肿瘤细胞对淋巴细胞、毒性细胞的灵敏度，形成高表达反应。因此CEA可作为肿瘤标志物，目前其主要应用于食管癌、胃肠癌、胰腺癌等的诊断与病情评估等领域。CA19-9为非特异性的唾液酸糖蛋白，主要源于结直肠癌细胞株，多存在于人体的上皮细胞当中，是肿瘤诊断的广谱标志物，主要遍布于肠癌、胃癌、胆囊癌、胰腺癌等恶性肿瘤细胞中。当体内出现恶性细胞时可刺激糖基化的活性，使糖基结构出现改变从而导致CA19-9水平升高，其诊断结直肠癌具有较高的灵敏度。CA19-9的水平与结直肠癌的病情进展具有相关性，因此检测其在血清水平对于评估结直肠癌患者的病情具有重要意义。CA72-4是一种胃癌与消化系统癌症抗原，诊断结直肠癌具有较高的特异度。

为了提高肠镜诊断结直肠癌的准确度，弥补其缺陷，北京市房山区中医医院将肠镜与血清肿瘤标志物检测进行了联合应用。结果表明，结直肠癌患者与结直肠良性疾病患者血清中的CA19-9、CA72-4、CEA水平具有明确差异性，这为后续研究提供了理论可行性。经对比分析，3项血清肿瘤标志物与肠镜单独及联合应用诊断结直肠癌的结果与金标准均具有一致性，且联合诊断的Kappa值最高，提示联合诊断能够为结直肠癌的临床诊断提供必要参考。经ROC曲线分析，肠镜与3项血清肿瘤标志物单独应用对结直肠癌均具有中等诊断价值，联合应用时则具有较高诊断价值，提示联合应用时可起到优势互补、提高诊断价值的作用。

综上所述，肠镜联合血清肿瘤标志物检测应用于结直肠癌的临床诊断，具有较高诊断价值，联合应用时能够发挥优势互补、相互校正从而提高整体诊断水平的作用。