亚群治疗效果模式图分析对绝经后乳腺癌内分泌延长治疗指导作用的研究△

彭楠茜，陈波

中国医科大学附属第一医院乳腺外科，沈阳 110001

乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，近年来其发病率明显上升。由于大部分乳腺癌是激素依赖性肿瘤，对于激素受体（hormone receptor，HR）阳性的乳腺癌患者，系统化的5年内分泌治疗可显著降低复发率，延长生存期。然而，这些患者在完成5年治疗后，仍然存在较高的远期复发风险，其中约50%的患者5～10年出现复发。大量研究表明，将治疗延长至10年可以改善乳腺癌患者的预后，但必须考虑由于长期内分泌治疗引起的潜在不良反应，如更年期症状、骨关节病、与他莫昔芬（tamoxifen，TAM）相关的肺栓塞和子宫内膜癌以及与芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）相关的骨质疏松性骨折。近年来有关HR阳性乳腺癌患者延长内分泌治疗的证据越来越多，但筛选出强化治疗的优势获益人群仍是探索的主题。亚群治疗效果模式图（subpopulation treatment effect pattern plot，STEPP）是一种风险预测模型，基于年龄、肿瘤分级、肿瘤直径、腋窝淋巴结状态及雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、Ki-67表达情况等临床病理信息计算复合评分，用于筛选绝经前具有高危复发风险的患者，评分＞1.59分的患者为乳腺癌复发的中高危人群，可选择5年卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）联合AI治疗。本研究探讨基于临床病理因素的STEPP分析能否指导绝经后HR阳性乳腺癌患者的内分泌延长治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2004—2009年于中国医科大学附属第一医院乳腺外科诊断为原发浸润性导管癌的绝经后HR阳性乳腺癌患者。纳入标准：①病理学诊断明确；②随访资料完整；③年龄＞55岁（绝经后定义为年龄＞55岁）；④已完成5年内分泌治疗。排除标准：①临床资料不完整；②未检测或未记录ER、PR、Ki-67水平；③合并严重的心脏病、肺病、肝肾疾病、胃肠道疾病以及因其他原因死亡的患者；④5年内分泌治疗期间复发的患者。依据纳入和排除标准，本研究共纳入228例乳腺癌患者。

1.2 STEPP评分

STEPP评分是将年龄、淋巴结状态、肿瘤直径、ER、PR、肿瘤分级、Ki-67表达等赋予一定的分值及权重，在此基础上计算出患者的复发风险评分。以STEPP评分=1.59分为cut-off值，将患者分为高风险组（STEPP评分＞1.59分）和低风险组（STEPP评分≤1.59分）。

1.3 观察指标

将全部患者按照有无复发分为两组（复发组和无复发组）。分析两组患者的临床特征，包括年龄、肿瘤分级、肿瘤直径、腋窝淋巴结状态、ER、PR、Ki-67表达以及STEPP评分情况。研究终点是无病生存期（disease-free survival，DFS）和总生存期（overall survival，OS）。随访时间为10年，末次随访日期为2019年12月31日。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析。计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用

χ

检验；采用Cox回归模型分析乳腺癌患者预后的独立影响因素；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线；采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评价STEPP分析对乳腺癌复发的预测效能；以

P

＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 乳腺癌患者复发影响因素的单因素分析

纳入的228例乳腺癌患者中，无复发组166例，复发组62例，中位随访时间为113.2个月。单因素分析结果表明，年龄、ER水平、PR水平可能与乳腺癌患者复发无关（

P

＞0.05）。肿瘤分级、肿瘤直径、腋窝淋巴结转移数目、Ki-67水平、STEPP评分可能与乳腺癌患者复发有关（

P

＜0.05）。（表1）

表1 乳腺癌患者复发影响因素的单因素分析（n=228）

2.2 乳腺癌患者复发影响因素的Cox多因素分析

Cox比例风险回归分析结果显示，肿瘤直径、腋窝淋巴结转移、STEPP评分均是乳腺癌患者复发的独立影响因素（

P

＜0.05）。（表2）

表2 乳腺癌患者复发影响因素的Cox多因素分析（n=228）

2.3 低风险组与高风险组患者预后的比较

228例乳腺癌患者中，依据STEPP评分（cut-off=1.59）分为高风险组（

n

=180）和低风险组（

n

=48）。以DFS、OS为研究终点绘制生存曲线，结果显示，STEPP分析中，高风险组的DFS（HR=2.160，

P

=0.018）及OS（HR=1.797，

P

=0.021）均短于低风险组。（图 1、图 2）

图1 低风险组（n=48）与高风险组（n=180）乳腺癌患者的无病生存曲线

图2 低风险组（n=48）与高风险组（n=180）乳腺癌患者的总生存曲线

2.4 ROC曲线评价STEPP 分析对乳腺癌复发的预测效能

绘制STEPP分析预测乳腺癌复发的ROC曲线，计算曲线下面积（area under the curve，AUC）。结果显示，STEPP分析的AUC为0.904（95%CI：0.855～0.954，

P

＜0.05），灵敏度为82.5%，特异度为87.7%，说明STEPP评分对乳腺癌复发具有良好的预测效能。（图3）

图3 STEPP 分析预测乳腺癌复发的ROC曲线

3 讨论

在过去的30年中，浸润性乳腺癌的发病率显著增加，约80%的患者被诊断为HR阳性，并且绝大部分患者均给予5年辅助内分泌治疗。一项荟萃分析结果表明，内分泌治疗5年后乳腺癌的复发率在5～10年中持续上升，而累积风险可能为10%～41%。BIG 1-98和 ATAC临床研究已经证实，对于复发高危患者，加强或延长内分泌治疗可能对生存有益，可增加治愈机会。此外，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南建议，某些基因组分析对筛查术后0～10年高复发风险的患者可能具有预后价值，包括21基因Oncotype Dx分析、70种基因的MammaPrint分析，PAM50分析、EPclin分析（12基因，EndoPredict）和乳腺癌复发指数。

疾病复发（局部或远处）对HR阳性乳腺癌患者的生存具有重要影响。因此，决定5年后延长辅助内分泌治疗时需要在其益处与不良反应之间取得平衡。在诊断时对所有患者的临床病理特征进行整合可以帮助医疗专业人员及患者认识到HR阳性乳腺癌远期复发风险的严重程度，并决定是否将治疗延长至10年，以及如果发生不良事件是否继续治疗。

本研究使用标准随机临床试验数据并进行了详细的临床随访。通常年龄＞55岁被认为是绝经后。根据该标准，本研究表明STEPP分析具有良好的预测绝经后HR阳性乳腺癌远期复发风险的能力。另外，值得注意的是，更年期是一种复杂的生物学现象，年龄作为单一指标可能不足以清楚地定义更年期状态，它不可避免地使最终结论产生误差，可能需要进行大规模的前瞻性研究进一步验证。

同时，本研究也具有一定的局限性。首先，本研究未纳入化疗信息，接受化疗的患者相比未接受化疗的患者在淋巴结受累程度、肿瘤大小、肿瘤分级及其他因素方面存在差异，可能影响预后。此外，人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性乳腺癌使用曲妥珠单抗治疗可能会改善预后。

综上所述，本研究证实STEPP分析对已完成5年内分泌治疗的绝经后HR阳性乳腺癌患者复发的预测是有效的，可建议STEPP评分＞1.59分的高危患者延长内分泌治疗时间。希望STEPP分析可能是预测HR阳性乳腺癌患者长期生存的工具，并且有必要进行进一步的大规模前瞻性研究，以评估其对临床指导延长内分泌治疗的价值。