“北京方案”开启人人都有移植供者新时代——访北京大学血液病研究所所长黄晓军教授

文图/《中国医药导报》主笔 潘锋 记者 张浩臣

2021年1月20日伴随着移植舱内患者造血干细胞输入的顺利结束，北京大学血液病研究所团队造血干细胞移植突破10 000例，并由此成为亚洲唯一一个达到这一程碑数据的骨髓移植中心。

国家血液系统疾病临床医学研究中心主任、北京大学血液病研究所（以下简称“北大血研所”）所长黄晓军教授在接受采访时介绍说，从1964年第一例造血干细胞移植到现在的第10 000例，从同胞人类白细胞抗原（HLA）完全相配到亲属HLA半相合，再到今天成熟的“北京方案”，是以陆道培院士、王德炳教授等为代表的几代北大血研所人艰苦奋斗，努力拼搏，薪火相传的结果，正是全体医护工作者不忘初心牢记使命的责任与担当，才使得中国造血干细胞移植技术不断取得创新和进步并惠及越来越多的血液病患者，让他们重获新生，“北京方案”引领世界造血干细胞移植步入人人都有移植供者新时代。

骨髓移植突破万例

黄晓军教授首先介绍说，造血干细胞移植又称为骨髓移植，是指通过大剂量化疗或放疗以尽可能地杀伤患者体内的异常细胞或肿瘤细胞，然后将提前采集的患者自身干细胞或供者干细胞通过静脉输液的方式回输至患者体内，是重建造血功能和免疫功能的一种治疗手段。造血干细胞移植有多种分类方法，造血干细胞来源于自身的被称为自体造血干细胞移植，来源于他人的被称为异体或异基因造血干细胞移植，异基因造血干细胞移植又按照供者与患者有无血缘关系分为血缘关系供者造血干细胞移植和无血缘关系供者造血干细胞移植。按供者和受者的配型是否完全相合可分为配型相合的造血干细胞移植和配型不合的造血干细胞移植，单倍体相合的造血干细胞移植属于配型不合的亲缘供者移植；此外，按移植物种类可分为外周血造血干细胞移植、骨髓移植和脐带血造血干细胞移植。

黄晓军教授做学术报告

研究发现造血干细胞移植可用于治疗多种血液病，包括血液系统恶性肿瘤如急性白血病、慢性粒细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等。白血病居儿童恶性疾病死亡率第一位、成人恶性疾病死亡率第六位。大量研究表明治疗白血病的最有效方法就是造血干细胞移植，北大血研所也是中国最早迎战白血病的地方。造血干细胞移植还可用于治疗某些血液系统的非恶性肿瘤如重型再生障碍性贫血、地中海贫血、遗传代谢病等。

北大血研所秉承治病救人的使命与创新精神，经过几代人不懈努力攻克了一个又一个技术难关，使造血干细胞移植步入人人都有供者的新时代。技术的进步加快了移植病例的积累，挽救了更多过去曾被认为是不治之症的患者，年移植例数从20世纪90年代初的个位数逐渐递增，2019年北大血研所年造血干细胞移植数量超过1000例，历经数十年的积累2021年北大血研所造血干细胞移植突破10 000例，成为亚洲唯一一个超万例的骨髓移植中心。随着单倍体半相合骨髓移植技术的成熟，北大血研所半相合移植的患者生存率在全球名列前茅，恶性血液病患者的长期生存率达到70%～80%，非恶性血液病患者长期生存率达到80%～90%。

破解供体不足世界难题

北大血研所是国内知名的血液病诊疗中心，1964年的1月27日中国骨髓移植奠基人陆道培院士在北京大学人民医院完成了亚洲第1例、全球第4例异体同基因骨髓移植，让一位重症再生障碍性贫血患者获得新生，创造了世界骨髓移植存活时间最长的纪录，这项移植的成功宣告了中国造血干细胞移植事业从此诞生。1981年，陆道培院士成功进行了我国第一例异基因造血干细胞移植，开创了我国在这一造血干细胞移植领域的先河，该成果于1985年获得首届国家科技进步奖二等奖。2000年以来北大血研所团队在保持规范的基础上不断创新发展，突破了单倍型相合移植的临床禁区，破解了血液病病骨髓移植供体不足的世界性难题，创建了首个非体外去T单倍型相合造血干细胞移植体系，让骨髓移植的供者范围从此前的直系血亲扩展到叔表亲属，引领世界步入人人都有移植供者新时代。

HLA又被称为移植抗原，是由HLA基因复合体编码的产物，定位于第6染色体短臂，HLA系人类组织相容性复合体（MHC）的表达产物，是构成移植排斥反应的重要抗原物质。国内外大量研究表明，器官移植的成败主要取决于供者、受者间的组织相容性，其中HLA等位基因的匹配程度起了关键作用，即骨髓移植成败的关键之一是HLA配型问题，如果骨髓供者与受者的HLA不同便会发生严重的排斥反应甚至危及患者的生命。很长时间以来骨髓移植被认为只能在HLA全相合的供受者间进行，而HLA半相合是移植禁区，缺乏供者来源制约了骨髓移植事业的发展。

黄晓军教授介绍说，在国家重点研发计划、“973”计划、“863”计划、国家自然科学基金重点项目等的支持下，北大血研所团队在攻克供者来源匮乏和移植后白血病复发两大世界性难题方面取得多项高水平研究成果。

移植物抗宿主病（GVHD）是由于移植后异体供者移植物中的T淋巴细胞，经受者发动的一系列“细胞因子风暴”刺激，大大增强了其对受者抗原的免疫反应并以受者靶细胞为目标发动细胞毒攻击，其中皮肤、肝及肠道是主要的靶目标，急性移植物抗宿主病的发生率为30%～45%。北大血研所团队1996年开始对粒细胞集落刺激因子（G-CSF）开展系统研究，证明G-CSF可诱导免疫耐受从而克服移植排斥，揭示并阐明了G-CSF动员调节性B细胞、调节性T细胞等是免疫耐受形成的关键细胞。2004年研究人员首次采用G-CSF联合抗胸腺细胞球蛋白（ATG）成功进行了单倍型相合造血干细胞移植，通过系列临床病例研究证实该方法可使单倍型获得稳定植入，使移植物抗宿主病可控。采用G-CSF联合ATG进行单倍型造血干细胞移植颠覆了传统，首次使HLA不合程度与临床疗效无关，2006年《HLA配型不合造血干细胞移植的研究及临床结果》获中华医学科技奖二等奖。

北大血研所团队首先发现了优选年轻男性单倍型供者，避免母亲供者的这一单倍型供者优选原则，该原则已被中国及国外同行认可并写入相关共识或指南。通过创建适合不同疾病、状态、年龄的多项个性化移植方案显著提高了疗效，降低了预处理强度，个性化移植方案使大于50岁与小于50岁的患者疗效一致，拓展了骨髓移植的应用。研究人员挑战传统认识，首次前瞻性地研究证明单倍型治疗白血病或再生障碍性贫血能取得与全合相同的疗效，总体生存率达到75%～86%，HLA全合并非总是最佳移植供者。同时，揭示了骨髓微环境受损是移植后植入不良的新机制，并发现他汀等可通过改善骨髓微环境促进移植后造血恢复，创建了植入不良防治新方法。

“北京方案”推动移植行业发展

21世纪初，黄晓军教授带领团队挑战移植禁区，打破了HLA全相合的限制，紧密围绕免疫耐受与免疫重建这一核心科学问题，建立发展和完善形成了一个造血干细胞移植的新型体系，使移植可以在HLA半相合的亲属之间进行。2009、2010、2012年，黄晓军教授受邀在美国骨髓移植年会上报道了HLA配型不合造血干细胞移植研究成果；2014年《移植后白血病复发及移植物抗宿主病新型防治体系建立及应用》获国家科学技术进步奖二等奖；2015年首次前瞻性研究证明了单倍型治疗白血病与全合相同疗效，2016年首次证明单倍型治疗再生障碍性贫血与全合相同疗效。

2016年世界骨髓移植协会前任主席Y.Kodera代表协会在美国骨髓移植学会会刊Biol Blood Marrow Transplant撰文命名“北京方案”并给予详细描述，推荐该方案为“缺乏相合供者的可靠替代方案”。2016年血液移植国际权威教科书《托马斯移植》纳入了“北京方案”；2016年黄晓军教授作为第一位来自美国以外的发言人，在美国骨髓移植会议上介绍了“不去T细胞单倍体移植技术”。“北京方案”相关成果被美国、英国骨髓移植协会、美国国家癌症研究所等共28项国际指南或共识引用，包括《美国骨髓移植协会适应症指南》《欧洲骨髓移植学会造血干细胞移植供者选择专家共识》《英国免疫遗传学会供者指南》《欧洲骨髓移植学会单倍体移植专家共识》 等，有力地推动了世界移植行业的发展。2018年《单倍体造血干细胞移植的关键技术建立及推广应用》获国家科学技术进步奖二等奖。

统计数据显示，“北京方案”的关键技术已推广至全国百余家移植中心，覆盖超过95%的医疗机构，成为中国最大移植模式；“北京方案”还成功推广至美国、英国、法国，德国、意大利、澳大利亚、日本、韩国、以色列等数十个发达国家的临床中心，覆盖全球50%以上半相合移植病例，成为目前全球治疗白血病的主流方案，每年惠及全球新增的上百万恶性血液病患者。2018年2019年数据显示，北大血研所移植后3年患者生存率高于美国最大癌症中心MD ANDERSON 。在复旦大学发布的中国医院最佳专科声誉排行榜血液内科排行榜中，北大血研所从2012年起连续四年综合医院排名第一；2014、2015年连续两年蝉联北京大学发布的中国最佳临床学科评估排行榜第一位，北大血研所现已形成了一个创新能力较强、研究方向稳定、人才结构合理、具有国际影响力的优秀团队。

近年来，骨髓移植供者从同基因的卵生同胞，到配型全相合的异基因同胞（6个位点），到一个位点不合的同胞（5个位点相合），再到父母和子女之间的单倍体互供（4个点、3个位点相合）；从同胞之间的互供到子女和父母之间的互供，再到旁系亲属间可以做供者，几十年来几代北大血研所人不断突破禁区，“北京方案”为更多患者带来了生的希望，挽救了无数的生命和家庭。患者李时（化名）和唐高朝（化名）都是在选择了在没有全相合配型供者的情况下接受的骨髓移植，李时2000年5月被诊断为慢性粒细胞白血病，当时只有骨髓移植才能根治，但中华骨髓库配型率太低了。李时听取了黄晓军教授的建议，并由此成为“北京方案”第一人而重获新生。唐高朝2003年底在江西确诊为急性髓性白血病M4，当时49岁的他做骨髓移植风险较大，唐高朝于2004年6月4日接受了骨髓移植治疗，2年后停用所有药物达到临床治愈。黄晓军教授说，北大血研所取得的每一点进步与成功都要感谢我们的患者和患者的家属，这些年来他们不仅仅将他们生命的希望托付给我们，也将理解和信任传递给我们，在和患者共同与命运抗争的过程中，他们以人性的光辉鼓励我们完成科学发现与技术创新。

黄晓军教授说：“从1964年到1981年，从2000年到2021年，从第一例到10 000例，从全相合移植的开始到半相合移植体系‘北京方案’的建立和完善，半个多世纪来中国的造血干细胞移植从无到有，从落后到领先，从学习西方先进科学技术到为世界同行建立科学标准并成为全球最大的造血干细胞移植中心，这一创新和进步的过程充分体现了中国学者的自信与担当，这不仅仅是北大血研所科学技术进步的结果，更是祖国繁荣富强和时代风云的折射。”

更上一层楼

2021年1月20日，由国家血液系统疾病临床医学研究中心、北京大学血液病研究所举办的主题为“破万为新生，创新因使命”活动在北京以线上方式举行，以此纪念北大血研所造血干细胞移植例数超过10 000例。

国家卫健委医政医管局监察专员郭燕红说，北大血研所造血干细胞移植达到10 000例，为重获新生的患者和家庭带来了幸福。回顾万例移植之路可以看到中国学者攻克一个一个技术难关，短短半个世纪造血干细胞移植从无到有，从弱到强，创造了国际领先的单倍型移植体系，站到了国际前列。中国医生真真正正践行了“不辞艰辛，执着追求，为祖国医药卫生事业的发展和人类身心健康奋斗终生”的誓言，充分体现了“敬佑生命、救死扶伤、甘于奉献、大爱无疆”的精神。

北京大学常务副校长、北京大学医学部主任詹启敏院士说，20世纪60年代陆道培院士在艰苦的条件下完成了亚洲首例同基因骨髓移植手术，21世纪初黄晓军教授带领团队挑战“移植禁区”，创立了中国原创的单倍体移植体系并不断完善，推动了世界移植行业的发展。北大血研所严谨治学努力拼搏的精神代代相传，相信北大血研所在黄晓军教授的带领下能够对患者有大爱，对科研有创新，对事业有追求，共同开创中国血液病事业更加美好的未来！

北京大学人民医院院长姜保国教授表示，北大血研所在医教研方面均是佼佼者，而且在抗疫、援藏等任务前都挺身而出，责无旁贷，医院将一如既往支持北大血研所的发展和建设。北大血研所首任所长陆道培院士充分肯定了北大血研所在黄晓军教授带领下发扬科学创新精神，在推动中国乃至世界血液病事业发展上在不断取得的长足进步，并希望新一代年轻人在黄晓军等人的带领下让中国血液病事业走向更辉煌的未来。北大血研所原副所长王德炳教授赞扬了北大血研所人始终坚守仁心仁术的医者大爱，发扬刻苦钻研的匠人精神和探索创新的科学精神，寄语年轻学者在北医百年学术思想的指引下继往开来，再创奇迹。

黄晓军教授表示，我们要感谢我们生活在这个伟大的时代，只有国家政治的稳定，民族经济的发展，只有党的“科技兴国”战略的实施，才能有科研事业的春天。要感谢从陆道培院士、王德炳教授开始的几代血研所人，他们始终将人民的健康、国家的命运与个人的前途紧密相连，这种“以天下为己任“的家国情怀是“大江无风，波浪自涌”科学创造的最坚实的土壤，也是北大血研所使命担当的基因传承。让我们将第10 000例移植作为一个新的起点，面向世界前沿科技，以求实和奉献，以创造和协作来开启崭新的真理探求之路，承担起时代赋予我们的历史使命。