缺血性心力衰竭与糖尿病共病患者的临床特点及预后分析

李慧颖，蔡雨伦，周文丽，王 威，白永怿,3，刘宏斌,3,4

1 解放军总医院第二医学中心 心血管内科，北京 100853；2 解放军总医院第一医学中心 心血管内科，北京 100853；3 解放军总医院 国家老年疾病临床医学研究中心，北京 100853；4 慢性心衰精准医学北京市重点实验室，北京 100853

心力衰竭是各种心脏疾病的终末期复杂临床综合征，目前我国约有890万心力衰竭患者，超过半数的住院心力衰竭患者合并有冠心病[1-2]；其中缺血性心力衰竭(ischemic heart failure，IHF)是常见的心血管疾病，其5年心脏缺血死亡及再入院风险极高。糖尿病是现代重大慢性代谢性流行病，可导致心、脑、肾、血管、神经等组织和器官的严重并发症，远期危害大。心力衰竭与糖尿病共病的现象在临床上非常多见，共病患者即使接受与心力衰竭单病患者相似的治疗，其预后仍然较差[3-5]。而国内少见针对IHF与糖尿病共病的研究，本研究对IHF与糖尿病共病患者的临床特 点和预后进行分析，旨在为临床决策提供参考。

对象与方法

1 研究对象 选取2016年2月- 2018年1月解放军总医院第一医学中心心血管内科门诊或入院治疗的IHF患者430例。纳入标准：1) 既往有心肌梗死或血运重建史，或经冠状动脉造影确定冠状动脉左主干/前降支近端狭窄程度 ≥75%，或双支/三支血管狭窄程度 ≥75%；2) 有心衰症状和体征，且纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)心衰程度分级为Ⅱ ～ Ⅳ级；3) 心脏扩大，且左心室射血分数 ≤40%。排除标准：1) 恶性高血压、扩张性心肌病等心肌疾病、冠心病并发症(室间隔穿孔、乳头肌功能不全等)引起的心力衰竭；2) 安装有左心辅助装置、重度心脏瓣膜病、持续性心房颤动等严重心律失常；3) 重度贫血、重度肾功能不全、癌症及其他严重系统性疾病；4) 病例资料不全。本研究获得全体研究对象的知情同意及解放军总医院第一医学中心伦理审查委员 会的批准(伦审编号S2016-070-02)。

2 研究方法 设计问卷采集患者的以下资料：1)年龄、性别、身高、体质量等一般特征；2) 吸烟情况，高血压、糖尿病、高脂血症等既往病史和现病史；3) 缺血性冠心病的治疗方式、心力衰竭的NYHA分级、6分钟步行试验结果、心脏超声测得的左心室射血分数及左心室舒张末期内径；4) 临床检验结果中的血糖、尿酸、肌酐、血脂、氨基末端脑钠肽前体等生化指标。根据纳入患者是否合并糖尿病分为共病组(176例)和单纯IHF组(254例)。截至2020年4月，通过门诊、急诊、再入院、电话联系等方式每4 ～ 8个月对入选患者进行1次随访，详细记录患者主要不良心脑血管事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE)发生情况，包括全因死亡、新发非致命性心肌梗死、再次血运重建、出血和缺血性脑卒中和心力衰竭失代偿。若同一名患者发生同类型事件 ≥ 2次记为该事件发生1次；若同一名患者发生了两类事件，则将两类事件分别计入统计。生存时间为患者从纳入研究 至全因死亡或第1次发生MACCE所经历的时间。

3 诊断标准 1)糖尿病：空腹血糖 ≥7.0 mmol/L和(或)随机血糖 ≥11.1 mmol/L或接受降糖治疗。2)高血压：连续3次测量收缩压 ≥140 mmHg和(或)舒 张 压 ≥90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或接受降压治疗。3)血脂异常：总胆固醇 ≥5.2 mmol/L，三酰甘油 ≥1.7 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇 ＜ 1.0 mmol/L或低密度脂蛋白胆固醇 ≥2.6 mmol/L或既往明确诊断为高脂血症。4)吸烟：目前正在吸烟，或曾经吸烟但戒烟时间 ≤1年；既往吸烟：累计吸烟 ＞ 100支，且目前戒烟时 间 ＞ 1年。

4 统计学处理 采用SPSS24.0软件对数据进行分析。连续变量以 x¯±s 或中位数和四分位数表示，两组连续变量之间的比较用Student’s t检验或Mann-Whitney秩和检验；分类变量用例数和百分比(率)表示，两组率的比较采用χ2检验，有序计数资料采用Mann-Whitney秩和检验。倾向评分匹配以最邻近匹配法对高血压病史及体质量指数(body mass index，BMI)分层进行1：1匹配，卡钳值为0.02。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，两组间生存率采用log-rank检验。P＜0.05为差 异有统计学意义。

结 果

1 评分匹配前后研究对象的临床基线特征 纳入研究的IHF患者共430例(男性312例，女性118例)，其中270例(62.8%)为老年患者(≥ 60岁)，259例(60.2%)有高血压病史，268例(62.3%)超重(BMI ≥ 24 kg/m2)，192例(44.7%)现在或既往吸烟。共病组的高血压患病率高于IHF组(P＜0.01)，两组的BMI分布也有统计学差异(P=0.003)。应用倾向评分匹配法将两组的高血压病史及BMI分布情况进行1∶1匹配，卡钳值为0.02。匹配后两组分别纳入161例患者，两组一般基 线资料差异均无统计学意义。见表1和图1。

2 倾向性评分匹配后两组临床指标比较 与单纯IHF组相比，共病组NYHAⅢ～Ⅳ级患者所占比例更高(73.9% vs 85.1%，P=0.012)、男性的左心室舒张末期内径更大[(58.1±3.7) mm vs (57.0±2.8) mm，P=0.012]、6分钟步行试验距离更短[(287.3±85.6) m vs (315.3±102.3) m，P=0.008]，两组其他指 标差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

3 两组MACCE发生率比较 随访期间，共病组全因死亡43例(26.7%)，非致命性心肌梗死8例(5.0%)，再次血运重建8例(5.0%)，出血或缺血性脑卒中8例(5.0%)，心力衰竭失代偿9例(5.6%)；单纯IHF组全因死亡25例(15.5%)，非致命性心肌梗死4例(2.5%)，再次血运重建7例(4.3%)，出血或缺血性脑卒中6例(3.7%)，心力衰竭失代偿6例(3.7%)。共病组全因死亡率高于单纯IHF组(26.7% vs 15.5%， P=0.014)，其他类型MACCE发 生率两组差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

4 两组生存资料比较 中位随访40个月，倾向性评分匹配后的322例患者中，114例至少发生了MACCE中的一种，其中单纯IHF组43例(26.7%)，共病组71例(44.1%)。生存分析显示，共病组生存率明显降低(log-rank χ2=8.623，P=0.003)。见图 2。

图 1 共病组和单纯心力衰竭组BMI分布Fig.1 BMI distribution of the IHF group and the comorbid group BMI: body mass index; IHF: ischemic heart failure; DM:diabetes mellitus

表 1 倾向评分匹配前后缺血性心力衰竭共病糖尿病组与单纯心力衰竭组患者基线资料的比较(n, %)Tab. 1 Comparison of baseline characteristics of the comorbid group and the IHF group before and after propensity score matching (n, %)

表 2 缺血性心力衰竭-糖尿病共病组与单纯心力衰竭组临床资料比较Tab. 2 Comparison of clinical data between IHF group and comorbid group

表 3 共病组和单纯IHF组MACCE发生率的比较(n, %)Tab. 3 Comparison of the incidence of MACCE between the two groups (n, %)

图 2 两组Kaplan-Meier生存曲线Fig.2 Probability of survival free of MACCE in the two groups

讨 论

随着年龄的增长，人的身体机能逐渐下降，常出现多种疾病共存的现象。心力衰竭与糖尿病常相伴发生，Kristensen等[6]研究发现35%的射血分数减低型心力衰竭患者(n=8 399)有糖尿病病史，27%的射血分数保留型心力衰竭患者(n=4 128)患有糖尿病[7]；多国家心力衰竭长期注册研究显示门诊慢性心力衰竭患者的糖尿病共病率为36.5%[3]；本研究中IHF患者的糖尿病共病率高达40.9%(176/430)，较一般心力衰竭患者的糖尿病共病率更高。深入分析IHF患者的基线资料有如下几点发现。1) IHF患者中高血压患病率较高(60.2%)，且共病组高血压患病率较单纯IHF组更高(68.8% vs 54.3%，P=0.003)。可能是由于高血压和糖尿病皆为冠心病和冠状动脉多支病变的危险因素，二者协同作用会进一步增加冠脉病变的风险[8-9]，糖尿病高血压引发的血管功能障碍、肾功能损害等亦可能加速心功能不全向晚期发展。2) IHF患者中BMI异常的人数较多，IHF组超重(BMI ≥ 24 kg/m2)比例高达57.1%，共病组该比例高达69.89%，且两组的BMI分布(正常/偏胖/肥胖)差异有统计学意义(P=0.003)。原因可能是肥胖与代谢综合征以及冠心病等心血管疾病密切相关，且研究表明BMI高者心外膜脂肪细胞聚积，导致心脏局部炎性介质升高、微血管损伤、心肌纤维化和心脏功能失调[10]。内脏性肥胖也是糖尿病患者的特点，相对于BMI＜24.0 kg/m2的人群，36.0%的2型糖尿病归因于超重/肥胖[11]，因此共病组的肥胖程度更高。3) 44.7%(192/430)的IHF患者现在或既往吸烟，明显高于国人标准化吸烟率(25%～26%)[12]。瑞典一项纳入了27万糖尿病患者的队列研究发现，糖尿病患者的心力衰竭住院风险高于对照组，而吸烟是糖尿病患者死亡的最强预测因子[13]，吸烟可以增加普通人群几乎所有心血管疾病亚型的风险，包括急性心肌梗死、脑血管疾病和心力衰竭，而戒烟可使该风险大大降低[14]，预防吸烟并提倡戒烟对于IHF患者具有重要的意义。

经过倾向性评分匹配后，共病组与单纯IHF组的治疗方式(经皮冠脉介入治疗/冠脉旁路移植术)、多支血管病变情况、Gesini积分以及左心室射血分数无显著差异，但共病组的心力衰竭症状较重，体现在其NYHAⅢ～Ⅳ级患者所占比例较IHF组更高(85.1% vs 73.9%，P=0.012)，男性的左心室舒张末期内径较IHF组更大[(58.1±3.7) mm vs (57.0±2.8) mm，P=0.012]，6分钟步行试验距离较IHF组更短[(287.3±85.6) m vs (315.3±102.3) m，P=0.004]。虽然两组的基线情况相匹配，但从宏观上讲，高血糖状态更易诱发血管内皮功能障碍，促进冠状动脉斑块溃疡和血栓形成[15]，增加血管紧张素Ⅱ的产生并促进心肌纤维化[16]，高血压、肾功能损害等糖尿病常见并发症也可能加速心功能不全的进展；从微观角度上讲，糖尿病、高血压胰岛素抵抗状态下微血管一氧化氮生成受损、渗透性增加，糖代谢向脂代谢转换，产生有毒的脂质中间体及活性氧族，加之炎症细胞浸润，加重心肌细胞线粒体功能障碍和心肌细胞凋亡[17]。上述共病机制降低心脏机械工作的效率，损害心肌能量学，促进心室重塑，固然会使心力衰竭症状恶化。

缺血性心肌病患者，尤其是充血性缺血性心力衰竭患者，往往有多支冠脉发生显著的粥样硬化性狭窄，本研究中IHF患者多支血管病变的比例为84.2%(271/322)。IHF患者心血管事件风险高，合并糖尿病者更甚。Dauriz等[3]对在欧洲心脏病学会和心力衰竭协会长期注册登记的9 428例门诊心衰患者进行分析时发现，平衡了年龄、性别、BMI等危险因素后，糖尿病患者(n=3 440，36.5%)的1年全因死亡率、心血管疾病死亡率、心力衰竭住院率均较非糖尿病患者高；Hueb等[18]的研究发现合并有糖尿病患者的年死亡率显著高于不合并糖尿病患者(18.4% vs 10.5%) 。目前国内少有关于IHF与糖尿病共病预后方面的研究，本研究通过对IHF患者进行随访，并利用倾向性评分匹配的方法，发现IHF-糖尿病共病组随访期间全因死亡率更高(26.7% vs 15.5%，P=0.014)，其累积生存率明显低于单纯缺血性心力衰竭组(P=0.003)，提示在IHF群体中，应该对糖尿病患者进行更有效和个性化的治疗。

本研究设计的新颖之处在于为了避免混杂因素影响生存分析，将共病组和单纯心力衰竭组患者的一般基线资料做了倾向性评分匹配。但研究存在以下缺陷可能会使研究结果出现偏倚：1)绝大多数IHF患者的左心室射血分数会明显减低，其临床表现类似于扩张性心肌病，极少数情况下患者会以左心室舒张功能异常为主而收缩功能正常或仅轻度异常，其临床表现类似于限制性心肌病，本研究仅纳入了左心室射血分数减低的扩张型IHF患者，样本量不大且没有记录IHF病史的时间；2)本研究仅在纳入病例时进行了一次数据采集，后续没有对相关指标及生化检验结果进行再度采集分析；再次，本研究缺乏影像学方面的资料，对于缺血性心肌病患者存活心肌与生存预后的关系方面欠考虑。

综上，IHF-糖尿病共病的现象在临床上很常见，共病患者较单纯IHF患者的临床症状更重，预后更差，医师在治疗IHF患者及进行临床决策时需要进行更全面的考量；对于共病患者的体质量管理、血糖控制、生活习惯养成以及新型药物对共病患者的预后影响方面，后续可以展开进一步研究。