乙醛脱氢酶2基因型多态性与早发冠心病患者冠状动脉狭窄程度的关系

杨美艳，韩 博，徐 勇，杨朝荣，盛 名，郭 爽，王 蕾

1 北京昌平区医院 内科，北京 102200；2 解放军总医院第一医学中心 心血管内科，北京 100853

乙 醛 脱 氢 酶2(aldehyde dehydrogenase 2， ALDH2)是代谢乙醛的重要酶，人类编码ALDH2的基因位于第12对染色体上(12q24)，俗称为“脸红基因”，共分为三型：野生型(GLU504GLU)，突变型杂合子(GLU504LYS)及突变型纯合子(LYS504LYS)[1]。近年来，大量研究发现ALDH2基因型多态性与心血管疾病密切相关，但研究结果并不一致。其中，ALDH2与早发冠心病关系的研究甚少[2-3]。本研究旨在探讨乙醛脱氢酶2基因型多 态性与早发冠心病患者冠状动脉狭窄程度的关系。

资料?和方法

1 资料 本研究共纳入2018年1 - 12月于北京昌平区医院心内科住院的拟诊为早发冠心病患者204例，男159例，女45例，平均年龄(51.00±4.21)岁。早发冠心病定义为冠心病发生时年龄男性＜55岁，女性＜65岁，故纳入标准：1)男性年龄＜55岁，女性年龄＜65岁。2)根据临床症状拟诊为冠心病。排除标准：1)严重肝肾功能不全(ALT ≥ 3倍上限值，eGFR＜30 mL/min)；2)处于自身免疫系统病活动期；3)恶性肿瘤晚期；4)急性感染性疾病；5)糖尿病。本研究经北京昌平区医 院伦理委员会批准，患者签署相关知情同意书。

2 基因检测及分组 晨起空腹抽取4 mL静脉血，由本研究组同一成员应用ALDH2基因试剂盒(BaiO)行PCR检测。首先提取基因组DNA，经过PCR扩增，应用BaiO杂交显色试剂盒进行杂交显色，设置百傲e-Hyb全自动杂交仪杂交程序，读取数值。根据检测结果分为两组，基因为野生型(ALDH2 *1/*1)定为GG组。基因突变杂合子型(ALDH2 *1/*2)与纯合子型(ALDH2 *2/*2)定为GA/AA组。记录受试者性别、年龄、体质量指数、血脂指标[总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油 (triglyceride，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇 (high density lipoprotein，HDL-C)]、高血压病史 、冠心病家族史、吸烟饮酒情况等基线资料。

3 冠状动脉造影[4]冠状动脉狭窄 ≥ 50%视为病变血管，病变支数定义：左前降支、回旋支及右冠状动脉，上述病变各计为1支，左冠状动脉主干若存在病变计为2支(无论前降支或回旋支动脉是否存在病变)，病变血管 ≥ 2支定义为多支病变。由北京昌平区医院心内科同一专业介入团队行冠状动脉造影术，根据造影结果由本研究组固定的2名成员(对患者分组不可见)共同计算冠脉病 变Gensini积分。

4 Gensini评分计算方法[5]根据冠状动脉造影结果，将冠状动脉划分为若干段，右冠近段、中段、远段、后降支、左室后支、前降支远段、第一、第二对角支、回旋支远段、钝缘支的权重系数为1.0，前降支近段、前降支中段及回旋支近段的权重系数为2.5，左主干的权重系数为5.0。25%狭窄的权重系数为1，26% ～ 50%的权重系数为2，51% ～ 75%的权重系数为4，76% ～ 90%的权重系数为8，91% ～ 99%权重系数为16，100%狭窄的权重系数为32。分段与狭窄程度的权重系数相乘，结果即为该支病变血管的评分，所有病变血管评分相加即为最终的Gensini评分。将左冠状动脉主干完全闭塞时的积分定义为最高分(32×5=160)，冠状动脉没有病变定义为0分，冠状动脉的评分分为正常、1 ～ 80分、81 ～ 160分三个等 级，从而对冠状动脉狭窄程度进行定量评分。

5 统计学分析 采用SPSS 22.0统计软件进行分析，计量资料符合正态性及方差齐性以±s 表示，组间比较采用两独立样本t检验，不符合者以Md(IQR)表示，组间比较采用Mann-Whitney秩和检验。计数资料用百分比(%)表示，样本间比较应用 χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 ALDH2基因检测结果 GG组，共130例，男87例，女43例；GA组，共61例，男59例，女2例；AA组，共13例，男13例，女0例。后两组共同组成基因突变型GA/AA组。ALDH2基因野生型患者占总数的64%，ALDH2基因突变型占 总数的36%，符合Hardy-Weinberg定律。

2 两组基线资料比较 与ALDH2突变型组比较，ALDH2野生型组女性较少，差异有统计学意义(P=0.000)。两组年龄、体质量指数 (body mass index，BMI)、血 脂 指 标(TC、TG、HDL-C、LDL-C)、高血压病史、冠心病家族史、吸烟饮酒史 差异均无统计学意义。见表1。

表 1 两组患者临床基线资料比较Tab. 1 Comparison of clinical data about patients between the two groups

3 两组冠状动脉支架置入数量比较 与基因突变型组比较，ALDH2野生型组冠状动脉支架置入总数 更少(P=0.01)。见表2。

4 两组Gensini积分比较 与基因突变型组比较，ALDH2野生型组Gensini积分更低(P=0.01)。见 表2。

表 2 两组患者冠状动脉支架总数、Gensini积分比较(Md, IQR)Tab. 2 Comparison of total number of stents and Gensini score between the two groups (Md, IQR)

讨 论

乙醛脱氢酶类能够将毒性醛类代谢为低毒性的羧化物，从而减少氧化应激引起的细胞和组织损伤[6-7]。在各种醛脱氢酶类中，乙醛脱氢酶2尤为重要。既往文献多研究ALDH2基因多态性与饮酒行为及其继发肝损伤、某些癌症的关系[8-9]。近些年来越来越多的研究显示，ALDH2与心血管疾病如冠心病、动脉粥样硬化、高血压、心功能不全等有密切关系[10-11]。本文旨在探讨ALDH2基因型多态性与冠状动脉狭窄程度的关系，共纳入204例患者，其中ALDH2野生型130例，占总数的63.73%，ALDH2突变型74例，占总数的36.27%，符合Hardy-Weinberg遗传定律。

冠状动脉粥样硬化性心脏病是常见的心血管疾病之一，常见于中老年人群[12]。随着生活水平的提高，其发病率也在逐年上升，并呈低龄化趋势。早发冠心病是冠心病的特殊形式，定义为冠心病发生时年龄男性＜55岁，女性＜65岁[13]。近年来早发冠心病在年轻人群中发病率显著增高，故本研究以早发冠心病患者为研究对象，研究ALDH2基因型多态性与早发冠心病患者的相关性。

冠心病最主要的病理改变为动脉粥样硬化，其导致冠状动脉狭窄，Gensini积分是评价冠状动脉狭窄程度的公认指标，Gensini评分越高，冠状动脉狭窄程度越重[14-15]。本研究发现，在早发冠心病患者中，ALDH2基因突变型的冠状动脉狭窄程度高，这说明ALDH2基因突变型人群的冠心病严重程度更高，在冠状动脉粥样硬化进展过程中ALDH2基因突变起到重要作用，考虑与醛类等毒性物质堆积、炎性因子增加有关，醛类物质可通过氧化应激、内质网应激等多种途径导致动脉粥样斑块形成，继而出现冠状动脉狭窄。ALDH2可通过将乙醛代谢为乙酸从而清除醛类物质，具体机制须通过动物实验进一步探讨。Narita等[16]研究结果表明，乙醛脱氢酶2与颈动脉狭窄程度密切相关，颈动脉可间接反映全身血管情况，故与本研究结果相近。但有学者认为ALDH2基因多态性与冠心病严重程度无关，考虑为ALDH2基因变异存在种族和地区差异所致[17]。

男性的冠心病发病率较女性高，考虑与女性雌激素分泌有关，本研究受试者为早发冠心病患者，女性患者偏少，ALDH2基因突变型人群发生率约为39%，故早发冠心病病例中基因突变型女性患者更少。冠状动脉狭窄程度的影响因素众多，本文纳入分析的因素可能不全面，有待更大规模的临床研究进一步探讨。