基于数据挖掘的中药外用治疗痤疮处方用药规律分析

崔伊凡，韩春兰，汪姝汀，秦雪梅，李震宇*

（1.山西大学 中医药现代研究中心，山西 太原 030006；2.山西大学 化学化工学院，山西 太原 030006）

0 引言

痤疮，别名粉刺，是一种毛囊皮脂腺的感染性疾病，表现为多行性皮损特点，常见有丘疹、脓疱、结节、囊肿等[1]。西医学中普遍认为痤疮的形成，是由于青春期后期机体内雄激素水平迅速升高，特别是睾酮的升高促进皮脂腺发育并产生大量皮脂引起的[2]。化妆品使用不当、毛囊堵塞、精神因素、饮食等均是促发或加重痤疮的因素。西医多采用口服、外用药物或物理疗法治疗。常用药物包括维A酸类药物、抗生素[3]、激素类。虽然西医治疗有一定的疗效，但仍有禁忌证和毒副作用的问题存在，例如内服异维A酸有致畸、升高血脂等毒副作用[4]。

中医药对痤疮治疗具有悠久的历史。《黄帝内经》记载“劳汗当风，寒薄为皶，郁乃痤”。《诸病源候论·面皰候》曰：“面皰者，谓面上有风热气生疮，头如米大，亦如谷大，白色者是也”。中医理论表明[5]，痤疮与肺、脾、肾等均有关，由于素体阳热偏盛，肺经蕴热，复受风邪，故熏蒸面部而发……且与先天素体肾之阴阳平衡失调，肾阴不足，相火天葵过旺有密切联系。《校注妇人良方》中记载“仙方活命饮”，被前人称之为“疮疡之圣药，外科之首方”，在皮肤科可用于治疗表现为皮肤肌表红肿、化脓、溃烂、疼痛的疾病，杨碧莲[6]以仙方活命饮加减方治疗囊肿型痤疮，取得显著的效果。《外科正宗》记载“托里消毒散”，由八珍汤去地黄加黄芪、银花、白芷、桔梗、皂角刺组成，方中黄芪补虚扶正，可脱毒生肌。徐信蜂[7]采用托里消毒散加减方联合光疗治疗女性痤疮的疗效满意，且无严重不良反应。目前中医临床有很多以中药内服和外用治疗痤疮的案例，例如李伟宁[8]给予痤疮患者以清热消痤汤口服，配合清热解毒药粉加水敷于面部皮疹之上，疗效显著。刘玉红[9]等自拟口服消痤散以养阴益肾为基础，以皮疹兼夹症候、舌苔、脉象等辩证加减中药材，180例临床疗效观察结果显示疗效显著。鲍睿[10]从面膜治疗、熏洗治疗、刺络拔罐、火针治疗、针刺放血、耳穴治疗、埋线治疗、刮痧治疗等方面总结了近5年中医药痤疮外治疗法的进展。

目前临床研究文献及中国专利已有大量的痤疮外用处方，明确其处方规律和用药特点，可为临床准确运用中医药治疗痤疮提供参考，同时也为进一步的痤疮治疗产品开发提供理论依据。“中医传承辅助系统”是中国中医科学院中药研究所与中国科学院自动化研究所联合开发的集数据录入、数据管理、数据查询、数据分析等为一体的中药方剂统计分析软件，可根据方剂数据集发现用药规律，确定用药模式和用药规则，采用聚类算法获取新方剂，为方剂组方规律分析及新药处方发现等提供了便捷快速的统计分析工具[11]。目前，该软件已在名医医案数据挖掘、疾病方剂、单味药材使用用药规律分析等方面得到广泛应用，如国医大师颜正华[12]在治疗咳嗽的用药规律研究，基于数据挖掘的现代中医药治疗抑郁症的用药规律分析[13]，基于中医传承辅助系统对中药膏方治疗小儿癫痫用药规律研究[14]等。本研究拟对中国知网和中国专利公布公告中治疗痤疮的外用处方进行分析，并通过“中医传承辅助系统”，对中药外用治疗痤疮的组方规律进行分析，为临床准确运用中医药治疗痤疮及新产品研发提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

检索中国知网（http：//www.cnki.net/）文献和国家知识产权局中国专利公布公告（http：//epub.sipo.gov.cn/gjcx.jsp）中与中药外用治疗痤疮相关的发明专利构建本研究的数据库。在中国知网中，选用检索词“痤疮”和“中药”或“祛痘”和“中药”，检索项选用“主题”，匹配项为“模糊”，排序方式采用按时间排序，其余为默认。检索从2010年1月1日-2018年7月31日，与其相关的文献查阅共计1101条。在中国专利公布公告中，文本/摘要/摘要说明项下填写“祛痘”，检索从1995年8月23日-2018年7月31日，共计2 174条发明公布专利。

1.2 数据预处理

排除标准为在实验研究中重复出现的处方和文献报道仅有处方名称但没有药物组成的处方。1 101篇临床文献和2 174篇发明专利中筛选出符合研究条件的处方774个（专利处方538个，文献处方236个），记作774条数据记录，并进行后续数据的统计与挖掘。

文献中存在着诸多药材因产地、炮制方法等不同而造成的同物异名的现象，按照《中华人民共和国药典》（简称《中国药典》）对文献中出现的药材进行命名标准化处理。如，生甘草、炙甘草统一为甘草；丹皮、牡丹皮统一为牡丹皮；珍珠粉、珍珠统一为珍珠等。应用“中医传承辅助系统软件（v2.5）”，在软件“平台管理”项下“方剂管理”功能中依次将统计的Excel表格中数据进行录入。

1.3 数据分析

关联规则挖掘是采用Apriori算法，以R语言程序包“arules”[15]进行计算。“支持度个数”是指药材或药对在所选处方中出现的频次；“置信度”为包含药材A的处方中包含药材B的频率，表示为药材A-＞药材B，置信度是关联规则的重要指标。基于Apriori关联规则分析的数据挖掘，进入“数据分析系统”-“方剂分析”，全部选中要进行分析的方剂，在“组方规律”-“用药模式”中设置“支持度个数”和“置信度”的参数，进行数据挖掘研究。复杂系统熵聚类方法属于非监督的模式发现算法，它可以从大量数据中自组织地提取出信息量最大的组合，此方法适用于高度离散性类型的数据[16]，其中“相关度”是熵聚类算法中的一个重要参数，它是根据改进的互信息法的数学算法，对药物之间的关联进行定量描述，药物的相关性分正相关和负相关两种情况，同时出现或不出现即为正相关，不能同时出现即为负相关，为了防止负相关导致定量描述为负值而设置“惩罚度”，这个参数是为了减少负面数据信息的干扰，惩罚度设置为n，表示有n个中药材至少在已有方剂或者组方中同时出现，这就对于那些在所有组方中都没有出现的药物进行了排除，进而更好地进行数据挖掘。基于熵聚类的数据挖掘，进入“数据分析系统”-“方剂分析”-“新方分析”，通过设置“相关度”和“惩罚度”来实现。

2 结果

2.1 药物频次、药物性味、药物归经分析

2.1.1 药物频次

录入的774个处方共涉及单味中药材294味，药材累计出现次数为4 918次，对所有药材进行筛选合并和“频次统计”，得到外用治疗痤疮处方中的药物频次从高到低的排序，使用频次≥40的药物有35味（表1）。其中出现频次≥100的中药材有12味，白芷出现频次最高，有199次，占总处方数量的1/4以上，出现频次较高的药材还包括金银花（195次）、黄芩（186次）、丹参（168次）、大黄（150次）等。

表1 外用治疗痤疮处方中使用频次≥40的中药材Table 1 Chinese medicine of frequency over 40 in the external treatment prescription of acne

2.1.2 药物性味

对774个处方中的中药材进行药性和药味的分析，并按使用频次进行排序，结果显示外用治疗痤疮的处方中的中药材主要为寒性（2 885次，60.4%），其次是温性（1 112次，23.3%）、平性（542次，11.3%）、凉性（214次，4.5%）、热性（20次，0.4%）；药味主要为苦味（2 720次，39.8%）、甘味（2 068次，30.3%），其次为辛味（1 395次，20.4%）、咸味（261次，3.8%）、酸味（216次，3.2%）、涩味（173次，2.5%），其所占比例见图1。

图1 外用治疗痤疮处方中药材药味和药性统计图Fig.1 Histogramm of the proportion of Chinese medicines in the external treatment prescription of acne in the property and flavor

2.1.3 药物归经

对774个处方中的中药材进行归经分析，按使用频次进行排序（图2），结果显示外用治疗痤疮处方中的中药材主要归肝经（2 343次，17.1%）、胃经（2 204次，16.1%）、肺经（2 030次，14.9%），其次是心经（1 851次13.5%）、脾经（1 613次11.8%）、大肠经（1 363次，10.0%），出现较少的包括肾经（710次，5.2%）、胆经（423次，3.1%）、膀胱经（410次，3.0%）、小肠经（394次，2.9%）、心包经（321次，2.3%）、三焦（6次，0.1%）。

图2 外用治疗痤疮处方中药材归经频次统计Fig.2 Histogramm of the frequency of channel tropism use of Chinese medicine in the external treatment prescription of acne

2.2 基于apriori关联规则算法的组方规律分析

“支持度个数”是指单味药材在所有处方中出现的频次。在软件“数据分析”项下“组方规律”功能中，根据处方数量，并结合经验判断和不同参数提取出数据的预读设定，将“支持度个数”设置为20，结果显示共有115个药对，包含32味中药材，其中包含2味药材的药对有101个，包含3味药材的药对有14个（表2），出现频次较高的药对有白芷-黄芩（63）、黄芩-丹参（62）、白芷-丹参（61）、白芷-茯苓（60）。当支持度个数上调为30时，共有41个药对；上调为40时，共有22个药对；上调为50时，共有10个药对；上调为60时，共有4个药对。随着外围药物的进一步减少，核心药物群更加明确，药物组合间的共性开始凸显，能够更好地展示出外用治疗痤疮组方规律的核心药材，药物之间关联的“网络化展示”见图3。

表2 外用治疗痤疮处方中常用药对组合（支持度≥20）Table 2 Frequency of commonly used drug pairs in prescriptions in the external treatment prescription of acne（support≥ 20）

图3 网络关联组合图Fig.3 Association rule network display

“置信度”是关联规则算法的重要参数（药材A-＞药材B），对于含有A的组方，置信度参数越接近于1，B出现的概率越大。将置信度设置≥0.7时，共有31个组合（表3）；置信度≥0.8时，共有11个组合；置信度≥0.9时，共有6个组合；置信度=1时有2个组合，分别为天花粉，黄柏-＞大黄；白附子，白及-＞白芷，表明天花粉、黄柏出现的组方中大黄出现概率为100%，白附子、白及出现的组方中白芷出现概率为100%。

表3 外用治疗痤疮处方中药物规则分析（置信度≥0.7）Table 3 Association for the drug combinations in prescriptions in the external treatment prescription of acne（confidence≥0.7）

2.3 基于改进的互信息法药物间的关联度分析

在软件“数据分析”项下“新方分析”功能中，根据处方数量和使用经验，经过不断调试，将相关度设置为10，用于衡量强相关和弱相关；将惩罚度设置为8，是改进互信息采用的惩罚因子。“聚类”共得到符合条件的药对276条，在“药对系数”项下得到组方中两味药材之间的关联度，关联系数≥0.007的药材组合有18个（表4），关联度系数可以衡量两两药物之间关联性，其关联系数越高，说明其与各自组合里的药物关联程度越高。

表4 基于改进互信息法的外用治疗痤疮处方中药物间关联度分析Table 4 Analysis of correlation between Chinese medicine in the external treatment prescription of acne based on improve mutual information method

2.4 基于复杂系统熵聚类的核心组合分析与基于无监督熵层次聚类的新处方分析

基于改进的互信息法药物间的关联度分析，设置相关度为10，惩罚度为8，通过复杂系统熵聚类的核心组合分析，得到2组用于新方聚类的核心组合，共32个，是演化提取新组方的基础（表5）。通过无监督的熵层次聚类方法，进而得出用于新方聚类的核心组合16个（表6），共使用单味药材频次75次，涉及单味药材55个，使用频次较高的药材有紫花地丁、大黄、蒲公英、金银花、黄柏等。

表5 基于复杂系统熵聚类的外用治疗痤疮处方核心组合Table 5 Drug combinations in the external treatment prescription of acne made with complex system entropy cluster

表6 基于复杂系统熵聚类的外用治疗痤疮新处方Table 6 New prescriptions in external treatment of acne made with complex system entropy cluster

3 讨论

本研究从处方规律分析和熵聚类算法角度对痤疮的中医诊治提供理论依据[4]。采用的“中医传承辅助系统”是中国中医科学院中药研究所与中国科学院自动化研究所联合开发的中药方剂统计分析软件，其为多种临床病症治疗提供科学的理论依据。且本研究检索范围较广泛，概括了近十年临床与产品中所有与治疗痤疮相关的处方，有一定的数据支撑。

3.1 使用频次较高的药物分析

由表1可知，白芷、金银花、黄芩、丹参、大黄、芦荟、甘草、茯苓、珍珠、蒲公英、连翘、黄柏12味中药材在治疗痤疮的外用处方中使用频次较高，均大于100次。白芷性温、气芳香，具有解表散寒、消肿排脓的功效[17]。白芷外用敷面可以祛湿泻火、消肿排脓、止痛。白芷的香豆素类成分具有明显的解热镇痛抗炎功效，王春梅[18]等采用小鼠巴豆油耳肿胀实验、冰醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性增高实验及小鼠角叉菜胶足肿胀实验证明白芷香豆素类（Coumarin of Angelicae dahuriace，CAD）具有明显的抗炎作用。金银花在临床多应用于痈肿疔疮、外感风热、热毒血痢等病症。戎煜明[19]等使用中药内服加金银花外用治疗西妥昔单引起的痤疮样皮疹，疗效显著且无明显毒副作用。《医宗金鉴》中五味消毒饮记载“五味消毒疗诸疔，银花野菊蒲公英；紫花地丁天癸子，煎加酒服效非轻”。黄芩清热燥湿，具有泻火解毒的作用，可用于治火毒炽盛之痈肿疮毒，常与黄连、黄柏、栀子配伍，如黄连解毒汤。《本草正》谓之“枯者清上焦之火，消痰利气……尤祛肌表之热，故治斑疹、鼠瘘、疮疡、赤眼”。范淑红[20]等研究了黄芩乙酸乙酯、正丁醇萃取物的体外抑菌活性以及对小鼠痤疮模型的抗炎作用，结果显示黄芩的3种不同萃取物均对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌有不同程度的抑制作用，其中乙酸乙酯部位可以明显抑制二甲苯所致的小鼠耳肿胀度，可用于开发治疗痤疮。丹参既能凉血活血，又能清热消痈，可用于热毒瘀阻引起的疮痈肿毒，如《医学衷中参西录》消乳汤。刘文彬[21]等观察外用丹参酮乳膏对兔耳痤疮模型的影响，结果表明丹参酮乳膏具有显著的抗痤疮作用，其机制可能与对痤疮丙酸杆菌的抑制，以及通过降低二氢睾酮来抑制皮脂的生成，降低IL-1α和IL-6来抑制痤疮部位的炎症反应，改善局部的血液循环促进痤疮的愈合有关。芦荟性味苦寒，外用治疗湿癣，现广泛应用于治疗皮肤类疾病，如痤疮、黄褐斑等[22]。芦荟所含的多糖、维生素之类成分具有保湿美容和修复的作用。芦荟中缓激肽酶可以降解体内缓激肽的活性，与血管紧张素一起具有抗炎作用。芦荟素、大黄素等成分具有软化表皮层角质、抑制皮脂分解、从根本上解决皮脂栓塞的能力[23]。大黄性寒味苦，有较强的泻下作用，对于实热症尤为适宜，《妇人良方》记载“大黄外用能泻火解毒，凉血消肿，可与粉草共研末，酒熬成膏的金黄散”。痤疮的主要致病菌是痤疮丙酸杆菌、金黄色葡萄球菌等，陈红斌[24]等研究表明大黄的5种游离蒽醌大黄素、大黄酸、芦荟大黄素、大黄酚、大黄素甲醚以及总游离蒽醌对痤疮的主要致病菌有很强的抑制作用。

3.2 药物归经及性味分析

由中药材频次统计及性味归经分析可知，痤疮外用处方中药材中苦味、甘味占比约70%，寒性药占比61%，超过其他分类总和。清热类药物性味大多苦寒，清热之中，燥湿力强，主要用于湿热证。若湿热浸淫于肌肤，则可见湿疹、湿疮。痤疮外用组方中常见的中药材包括，清热燥湿药（黄芩、黄柏、黄连、苦参）、清热解毒药（金银花、连翘、蒲公英、紫花地丁）、清热凉血药（地黄、牡丹皮、紫草）、发散风寒药（白芷、麻黄、防风、细辛）等。

《素问·痹论》曰：“皮痹不已，复感于邪，内舍于肺”。肺与皮肤相表里，若素体阳热偏盛，热蕴于肺，又复感风邪，则内热熏蒸面部而发痤疮[25]。胃喜润恶燥，吴达《医学求是·治霍乱赘言》所说：“胃润则降”。若嗜食辛辣之品，则生胃热，热灼津液，则生胃燥，胃燥则通降功能失常，故胃火上逆，犯于颜面，则生痤疮；若胃气亏虚，通降功能失常，则损及脾之升清功能，脾气不升，则湿浊蕴结于中焦，郁久化热，热灼津液，煎炼成痰，湿热痰瘀凝滞肌肤而发痤疮。本研究发现外用治疗痤疮处方中药材归胃经和肺经的药材占比达到30%，与经典中医理论对痤疮的认识一致。

3.3 处方规律分析及基于熵方法的新方分析

本研究改变支持度个数的设置（20，30，40，50，60），展示了外用药治疗痤疮处方中的药物组合特点，以期更好地把握治疗痤疮外用药物的共性，又清晰地展示了单味药材的个性。治疗痤疮外用药的处方中常用的药物组合包括白芷-黄芩、黄芩-丹参、白芷-丹参、白芷-茯苓、黄芩-大黄、黄芩-金银花、黄芩-黄柏等。以上药物组合是中医临床从阳热偏盛，肺经蕴热等痤疮的发病机制方面治疗痤疮的主要药材。白彦萍[26]用白芷、黄芩、生石膏、栀子、黄连、生薏苡仁、扁豆等中药材治疗鼻部及其周围出现的痤疮效果显著。李云[27]等在面部刺络闪罐配合中药面膜倒模治疗痰瘀血凝型痤疮时，使用的复方中药面膜组方包括黄芩、丹参、大黄、黄柏、苦参、蒲公英、三棱、莪术、紫草，以活血化瘀、清热化痰之法有效治疗痤疮。

“中医传承辅助平台”软件采用规则分析，利用集成于系统中的apriori算法，实现以频次为核心的显性经验分析，还运用复杂系统的熵方法，来提取低频次高相关的药物组合，实现以关联为核心的隐性经验分析。本研究基于熵方法挖掘得到痤疮外用处方中药可能的隐性规律核心组合32个，新处方16个，涉及单味药材55味，处方中以清热解毒药、清热燥湿药、清热凉血药、发散风寒药为主要药物，配合止咳平喘药、活血止痛药、泻下药、补虚药、利水渗湿药等，能够很好地对症治疗由于肺经风热、脾胃湿热、痰湿瘀滞等所导致的痤疮疾病，可以作为治疗痤疮的基础方，经过进一步筛选和验证可以为痤疮的辨证论治和临床用药提供经验。与“国际化妆品原料标准中文名称目录（2010年版）”相比较，55味药材中有11味不在国际化妆品原料标准目录中（金银花、黄柏、车前子、桑枝、桑白皮、枇杷叶、牡丹皮、红大戟、硫黄、蝉蜕、白芍），将这些药材涉及的处方剔除后的4个处方包括，珍珠-黄芩-大黄-丹参、珍珠-苦参-大黄-玫瑰花、藁本-川芎-细辛-漏芦、当归-白芷-茯苓-白附子-白及-僵蚕。这4个新处方可作为化妆品新产品研发的基础方，进一步在有效安全的基础上进行产品开发。