中药连翘化学成分及药理活性研究进展*

齐丽娜，陈炫好，金华，李晋，何俊，常艳旭

（天津中医药大学，天津市现代中药重点实验室，天津 301617）

连翘为木犀科植物连翘Forsythia suspensa（Thunb.）Vahl的干燥果实[1]，属落叶灌木，全国范围均有分布，主要产自中国河北、山西、陕西、山东、河南等地区[2]。连翘不仅观赏价值高，也具有极大的药用价值。早在《本草图经》中就有记载，连翘味苦，性微寒，归肺、心、小肠经，具有清热解毒、消肿散结、疏散风热等功效，常用于治疗风热感冒、温病初起、温热入营、高热烦渴、热淋尿闭、痈疽、瘰疬、乳痈、丹毒和肿毒[3]等疾病。

连翘化学成分众多，包括苯乙醇苷类、木脂素类、酚酸类、黄酮类、萜类及挥发油、C6-C2天然醇及其苷类等[4]，其中苯乙醇苷类和木脂素类是连翘主要化学成分[5]。现代药理研究表明连翘主要具有抗炎、抑菌、抗病毒、抗氧化、保肝、抗肿瘤等活性[6-7]。2019年12月，连翘作为传统中药广泛应用在新型冠状病毒肺炎的预防治疗汤剂中，中药方剂抗病毒疗效显著。为了进一步阐明连翘治疗新型冠状病毒肺炎药效物质基础及作用机制，文章系统地综述了连翘化学成分及药理作用相关的研究进展，为其更好地发挥抗病毒的临床用途，以期为更广泛的开发利用提供科学依据。

1 化学成分

连翘临床应用比较广泛，例如连翘、金银花、藿香等药味配伍组成的莲花清瘟胶囊具有清瘟解毒、宣肺泄热[8]的功效。因连翘具有极高的药用价值，目前已对其化学成分展开了全面研究。研究表明连翘化学成分主要包括苯乙醇苷类、木脂素类、酚酸类、黄酮类、萜类及挥发油、C6-C2天然醇及其苷类等，其中苯乙醇苷类和木脂素类是连翘含量较丰富的两类化学成分。连翘主要化学成分以及类别见表1。

表1 连翘主要化学成分

1.1 苯乙醇苷类 苯乙醇苷类成分是一类由苯乙醇和糖基结合而成的苷类成分，在连翘果实中含量较丰富，是连翘的主要成分类型之一，具有抑菌、抗炎[9]等药理活性。目前分离得到苯乙醇苷类成分包括连翘酯苷 A、B、C、D、E、F、G、H、I、J，毛柳苷，车前草苷A，木通苯乙醇苷A，木通苯乙醇苷B[10-11]等。其中连翘酯苷A为2020版《中国药典》连翘含量测定的指标性成分，规定本品按干燥品计算，青翘含连翘酯苷A（C29H36O15）不得少于3.5%；老翘含连翘酯苷A不得少于0.25%[12]。

1.2 木脂素类 木脂素类也是连翘的主要成分类型之一，是由两分子C6-C3单元聚合而成的一类天然化学成分，具有抗炎、抗病毒、抗氧化、抑菌[13]等药理活性。连翘果实中的木脂素类成分主要包括连翘苷、连翘脂素、牛蒡子苷元、松脂素、表松脂素、落叶松脂素、异落叶松脂素、Cedrusin、连翘兰A、连翘兰B、异橄榄脂素[14]等。其中连翘苷是2020版《中国药典》连翘含量测定的指标性成分，规定本品按干燥品计算，含连翘苷（C27H34O11）不得少于0.15%[12]。

1.3 酚酸类及其衍生物 从连翘果实中提取到的酚酸类及其衍生物主要包括没食子酸、琥珀酸、对羟基苯乙醇、绿原酸、咖啡酸、咖啡酸甲酯、香草酸、异香草酸、原儿茶醛、对羟基苯乙酸、对羟基苯基乙酸甲酯、3，4-二羟基苯甲酸、1，2，4-苯三酚、丹参素甲酯、对香豆酸、对羟基苯甲酸、对羟基苯甲醇、阿魏酸[15-17]等。

1.4 黄酮类 黄酮类化合物在自然界中分布广泛[18]。研究表明黄酮类化合物具有抗炎、抑菌、保护神经系统[19]等药理活性。从连翘花、叶、果实中分离的黄酮类化合物主要有芦丁、山奈酚、翻白叶苷A、紫云英苷、橙皮苷、槲皮素、异槲皮素、异鼠李素、黄芩苷、金丝桃苷、木犀草素、木犀草苷、橙皮苷、Cleroindicin C[20]等，且有研究表明连翘叶及连翘花中黄酮含量较丰富。

1.5 萜类以及挥发油类 研究表明，连翘果实中挥发油含量丰富，主要为单萜、单萜醇、倍半萜、三萜及环烯醚萜类化合物[21]。已分离鉴定的主要有α-蒎烯、乙酸松油酯、4-萜品醇、β-蒎烯、龙脑等。连翘果实中萜类成分主要包括熊果酸、齐墩果酸、β-香树脂醇乙酸酯、五福花苷酸、白桦酯酸、商陆种酸等[22-23]。

1.6 C6-C2天然醇及其苷类 从连翘果实中分离的C6-C2天然醇及其苷类主要包括连翘环己醇苷A、连翘环己醇苷C、连翘环己醇酮、连翘醇、异连翘醇、连翘醇酯等[24]。

1.7 其他化学成分 目前从连翘果实分离鉴定的其他化学成分还包括甾醇及生物碱类。例如胡萝卜苷、β-谷甾醇等甾醇类物质以及（-）-bicuculline、（-）-egenine等生物碱类物质[25]。

2 药理活性

连翘在《本草图经》已经作为一味清热解毒药得到记载和应用，被誉为“疮家圣药”[26]。现代药理研究表明，连翘具有抑菌、抗炎、抗病毒、保肝、抗肿瘤、免疫调节和抗氧化的作用。现如今越来越多的学者们把关注点集中在发挥生物活性的化学成分上，以期找到药物更多的潜在药理作用，开发新用途。连翘化学成分的药理活性如图1所示。

2.1 抑菌作用 连翘苯乙醇苷类抑菌效果显著，抑菌谱广[27]，对G+、G-菌抑制效果明显。连翘酯苷 、rengyol、forsythenside、forsythenin Philligenin、Pinoresinol、Phillyfln、Pinoresinol-β -D-glueoside 等几种化合物具有明显的抑菌效果，对大肠杆菌变形杆菌、克氏肺炎杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌[28-29]等抑制效果显著。

穆廷杰等[30]通过体外实验验证了连翘对肺炎克雷伯菌有抑制效果，可以预防、治疗肺炎克雷伯菌引起的细菌感染性疾病。蒋斌等人同样通过体外实验发现了连翘能影响金黄色葡萄球菌的代谢酶，通过改变金黄色葡萄球菌细胞细胞膜的通透性达到抑制金黄色葡萄球菌活性的目的[31]。

2.2 抗炎作用 连翘果实中部分化学成分具有抗炎活性[32-35]。有学者发现口服连翘水提物，能够降低角叉菜胶诱导的炎症模型小鼠血清中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）的含量[36]，提示连翘水提物具有抗炎作用。现已证实连翘中能发挥抗炎作用的化合物有连翘酯苷A、连翘脂素、牛蒡子苷及其苷元等。连翘中的抗炎成分可以调控部分炎症通路以发挥抗炎效果，连翘酯苷A通过抑制NF-κB和Nrf2/HO-1信号通路的激活，抑制脂多糖（LPS）诱导的BV2小胶质细胞和原代小胶质细胞的炎症反应；连翘脂素通过调控MAPK、HO-1、iNOS 3条炎症通路抵御由脂多糖（LPS）引起的肺损伤；牛蒡子苷元通过抑制NF-κB信号通路抑制炎症反应[37]。

2.3 抗病毒作用 研究表明，连翘水提物能抑制病毒的体内增殖。连翘酯苷A可以抑制鸡传染性支气管炎病毒（IBV）细胞内复制，提高抗病毒基因的表达[38]。连翘不仅可以抑制腺病毒、孢疹病毒等DNA病毒，同样可以抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒等RNA 病毒[39]。

新型冠状病毒肺炎是属于β冠状病毒属的RNA病毒[40]，被世界卫生组织（WHO）命名为新型冠状病毒（COVID-19）[41]。2019年 12月，COVID-19席卷全球，成为威胁人类生命健康的一大杀手，连翘作为一味清热解毒中药，配伍金银花、薄荷等，有效抑制了潜伏期、进展期、危重期、恢复期的病毒活性，成功让重症肺炎患者转为轻症，轻症肺炎患者痊愈[42]，在新型冠状病毒肺炎治愈过程发挥了不可磨灭的作用，展现了传统中医药的疗效。

2.4 保肝作用 通过高脂血症模型可研究连翘水提物对小鼠的保肝作用。实验表明高脂血症小鼠血清中总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）相较于正常小鼠水平偏高，高密度脂蛋白（HDL）相较于正常小鼠水平偏低。高脂血症小鼠口服连翘水提物可以降低血清中TC、TG、LDL含量，升高HDL含量；此外，连翘水提物还降低肝脏丙二醛（MDA）含量，提高超氧化物歧化酶（SOD）活性，调节血清总胆红素（TBIL）代谢，从而达到保肝作用[43]。

2.5 抗肿瘤作用 连翘部分化学成分通过抑制癌细胞的复制，加速癌细胞凋亡两个方面达到抗肿瘤效果。目前分离的牛蒡子苷元、连翘苷[44]都具有明显的抗肿瘤作用。曲欣等人通过体外实验验证了连翘乙醇提取物可以抑制人宫颈癌HeLa细胞增殖，且具有剂量依赖性，在凋亡过程中诱导caspase-8酶原的裂解，升高半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（caspase-3）活性，加速了癌细胞的凋亡[45]，并且连翘是1味广谱抗肿瘤中药，对乳腺癌、前列腺癌、食道癌[46]等癌细胞均有抑制作用，因此连翘可以成为治疗癌症的潜力药物。

2.6 免疫调节作用 连翘酯苷A有明显的免疫调节作用。苑伟等人通过流式细胞术检测内毒素血症模型小鼠和正常小鼠外周血T细胞比例：通过实时荧光定量聚合酶链反应（Real-time PCR）和蛋白质免疫印迹（Western-blot）法测定两组小鼠脾脏组织Foxp3RNA的表达；用酶联免疫吸附测定法检测小鼠血清白介素-10（IL-10）和转化生长因子β1（TGF-β1）的含量。与正常组比较，模型组3种指标均呈升高趋势，经过药物治疗后3种指标均降低，且随药物剂量增加治疗效果越好[47]，实验证明连翘酯A对全身内毒素血症小鼠具有调节性T细胞从而达到免疫调节的功能[48]，但其机制尚不明确，可能与连翘酯苷A抑制TNF-α、促进IL-10分泌和Foxp3mRNA表达有关[49]。

2.7 抗氧化作用 连翘中含有苯乙醇苷类以及黄酮类成分，具有清除体内自由基[50]的功能。连翘酯苷A 以及具有 3’，4’-邻二羟基、C3-OH、C2-C3 和 C-4羰基结构的天然化合物作用最强，苯乙醇苷类的连翘酯苷A能显著清除DPPH自由基、羟基自由基、超氧阴离子自由基，槲皮素能明显清除DPPH自由基，维持人体内自由基代谢平衡，发展前景良好，因此中药连翘有望开发成新的天然抗氧化剂以及保养品[51]。

2.8 神经系统保护作用 王红梅等人连续45 d对Aβ25-35诱导KM小鼠模型、Aβ25-35诱导BALB/C小鼠模型及SAMP8小鼠模型3种记忆损伤模型小鼠口服连翘酯苷，发现口服药物后3种模型小鼠显著地增加在Morris水迷宫实验中的逃出率，空间位置的记忆能力增强，记忆能力有效改善。经过HE染色和尼氏染色观察3种给药小鼠脑组织海马体病理状态，发现给药小鼠的神经元细胞排列整齐，海马CA1区结构清楚。因此连翘有待开发为治疗阿尔茨海默症的潜力药物[52]。

3 毒性研究

连翘尚未发现明显毒性，临床使用安全性高。Sarah Shin等人考察了连翘果实水提物对SD大鼠的急性毒性和遗传毒性，发现不存在积蓄性中毒，证实了连翘临床使用的安全性[53]。有学者考察了连翘苷对雌雄大鼠的生殖的影响，发现连翘苷不会影响大鼠生育能力和胚胎发育[54]。在临床应用中，连翘的应用优势远远大于应用风险。

4 结语与展望

连翘是一味传统中药，价格低廉安全性高且在全国覆盖范围较广。苯乙醇苷类是连翘的主要成分，具有抗炎、抑菌、抗病毒、抗肿瘤、神经系统保护等作用。具有较大的临床药用价值。2019年12月，新型冠状病毒肺炎成为21世纪的一大隐形杀手，为了抵御新型冠状病毒带来的生命威胁，国家及各省市卫生管理部门推荐采用连翘配伍的藿香正气胶囊、连花清瘟胶囊用于预防新型冠状病毒[55]的感染，增加机体的免疫力，同时含有连翘方剂被运用在早期确诊病例上，治愈效果显著，极大的展现了中医药的显著疗效，增强了中医药在世界的威望。今后应该更多的关注连翘的化学成分及药理作用机制，发挥其更大的临床应用价值[56-57]。