补肾法治疗阿尔茨海默病的系统评价*

时晶，倪敬年，司芸芳，魏明清，张学凯，李婷，田浩林，黄强，梁俊杰，王永炎，田金洲

（1.北京中医药大学东直门医院，北京 100700；2.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700）

阿尔茨海默病（AD）是一个连续疾病谱概念，生物学改变、临床症状呈现渐进发展过程，可以区分为临床前期、轻度认知损害期及痴呆期，而痴呆又进一步分为始动期（早期）、进展期（中期）和恶化期（晚期）[1]。随着人口老龄化，痴呆患病人数不断增加，而治疗手段却非常有限。AD的Aβ级联假说催生多项针对Aβ的药物开发，如γ-水解酶抑制剂Semagacestat和免疫治疗药物Bapineuzumab[2-3]。研究结果证实此类药物可以改变与AD相关的生物标志物，却不能改善临床症状，AD仍然是一个无法治愈的疾病。中医药治疗使用非常广泛，也有很多改善症状的临床报道，但缺乏系统的研究。在中医古籍中，AD常被归为健忘或痴呆，不同阶段表现为不同证候表型。临床调查显示痴呆常见的证候包括脾肾亏虚、痰浊蒙窍、瘀血阻络、阴虚内热等，在AD疾病发展过程中表现为启动于肾虚，进展于痰、瘀、火，终末期则表现为毒盛虚极的证候演变规律[4]。因此，补肾法成为中医治疗AD的主要方法，文章对补肾法中药治疗AD的临床试验进行了系统评价，总结规律，以期促进AD中药疗法的合理使用。

1 资料与方法

1.1 文献纳入、排除标准 纳入标准：采用了随机对照设计方案，研究对象为AD所致痴呆，试验组的干预措施为补肾类中药制剂，或者联合常规西药；对照组的干预措施为中成药或常规西药。结局指标涉及有效率、认知功能、日常生活能力或精神行为症状。阅读标题和摘要进行初步的文献筛选，并阅读全文进行文献筛选，排除以下情况：重复文献、综述类文献、病例系列、实验研究、以评价西药或少数民族医药为目的的研究、药效学研究、影像学研究及其他研究，或干预措施不涉及补肾法、研究对象为非AD、治疗疗程少于12周。

1.2 文献检索方法 在CNKI数据库和万方数据进行的检索，标题检索词“痴呆+阿尔茨”和“丸+胶囊+片+汤”，摘要中包含“随机”，截止时间为2019年5月22日。检索过程中不限制文章发表的时间。根据检索返回的系统评价引用文献补充部分研究。同时检索了 PubMed，使用“Alzheimer’s”[TI]，“herb*”[TIAB]或“Chinese medicine”[TIAB]进行篇名及摘要检索，并限制研究类型为“Clinical trial”。

1.3 数据提取及质量评价 数据由两位作者完成，提取并用Excel进行记录，提取信息包括作者、发表年份、基线简易精神状态检查（MMSE）得分、干预措施和对照措施、样本例数、治疗疗程、结局指标及不良反应。依据RevMan 5.3说明进行文献偏倚评估。疗效指标包括MMSE、阿尔茨海默病评定量表-认知部分（ADAS-cog）、日常生活能力（ADL）。

1.4 统计学分析 使用Cochrane协作网RevMan 5.3进行Meta分析，采用逆方差法。以均数差（MD）为效应指标，并估计了效应指标的平均差异及95%置信区间。异质性评价使用卡方和I2统计量，将检验水准定为P＜0.10。若I2≤50%，认为异质性可以接受，则采用固定效应模型进行Meta分析，若P＜0.10，I2＞50%，则分析异质性来源，并采用随机效应模型合并效应量，对于不适合进行合并分析的情况，给出研究数据的结果描述。

摘 要：结合当前高校图书馆的服务情况，在分析“互联网+”的基本特性的基础上，从多方面论述并探讨了“互联网+”环境下高校图书馆存在的问题，据此提出了有针对性的多方面对策，希望能对今后“互联网+”下的高校图书馆发展所有帮助。

(二)固定资产采购是资产管理的重要内容之一。固定资产的金额数量比较高，对于事业单位而言，固定资产管理的质量决定了其资产管理的总质量。但是在购买固定资产之后，很多固定资产的安装以及后期的领用和入库验收等流程都出现了处理不规范的现象。最后，很多固定资产在盘点的时候，都出现了数量差错、资产去向不明和内部控制力度不够的情况。固定资产的会计科目有固定的明细账目，但是很多固定资产在购入或者是在接受捐赠时，都没有记清楚其明细账目。固定资产折旧问题也是经常被忽略，固定资产的账面金额无法准确反映财务和运营的真实情况，这是当前资产管理中较为常见的情况。

2 结果

补肾化痰法联合多奈哌齐对AD患者MMSE、ADL具有增效作用，见表3。补肾化痰组178例，对照组179例，治疗12周～6月。没有安慰剂对照研究，多数为补肾化痰法联合多奈哌齐与单纯多奈哌齐治疗的比较。1篇文献以脑复康为对照，1篇文献以多奈哌齐为对照，均显示优于对照组的结果，因无同类研究未进行Meta分析。

补肾健脾法可以改善AD的MMSE和ADL（表3）。有3篇文献使用ADAS-cog作为疗效指标，因存在较大的异质性（I2=95%）且经敏感性分析不能改善，未进行Meta分析。

从图4可以看出，当添加3 g单质Fe粉和Fe钉时荧光区未发生明显改变，F420强度稍微减弱，类蛋白和NADH强度基本没变化，说明一定浓度的Fe粉和Fe钉对厌氧产甲烷没有促进作用。添加400 mg/L的Fe2+后，F420荧光区强度明显加强，同时类蛋白强度和NADH强度明显增强。

2.5 补肾类中药治疗AD的安全性 15篇文献报告了安全性数据，9篇文献报告了不良反应，包括感冒、脑梗死、腹泻、肝功能异常、关节痛、头晕、头痛、恶心、呕吐、失眠、便秘、嗜睡、药疹、无力、尿频、椎体外系反应。无严重不良反应报道。15篇文献共计患者1 232例，其中治疗组621例，对照组611例，最常见不良反应为恶心，治疗组出现7例，占1.13%，对照组出现13例，占2.13%。

补肾活血法联合多奈哌齐对AD患者MMSE、ADAS-cog、ADL具有增效作用，见表3。补肾活血组289例，对照组289例，治疗12周～6月。2篇补肾活血法与脑复康比较，异质性大未进行Meta分析；3篇以多奈哌齐为对照，敏感性分析去除1项研究。补肾活血法联合多奈哌齐与多奈哌齐比较的研究具有理想的研究同质性。2篇以ADL为结局的补肾活血法与多奈哌齐头对头比较研究，异质性大未进行Meta分析。3篇研究补肾活血法联合多奈哌齐治疗对AD神经精神问卷（NPI）的改善作用，因敏感性分析去除1项研究。

第一，高校要根据时代发展对学生的新要求进行教育理念的转变，让学校的教育跟上时代需求。在对大学生的思想教育工作中，教育者要具有先进的教育理念和超前意识，摒弃传统的“填鸭式”教学，积极向“向双互动”交流方式转变。

图1 补肾法对AD认知功能（MMSE）的影响

WHO调查了近年来29个发展中国家的普通孕妇中子痫前期发病率0.02%～7.67%，平均发病率为2.16%。针对正常孕妇的子痫前期试验，发病率不高。Valio等[15]研究了妊娠35～37周的3 953例单胎普通孕妇，最终只有65例发展为子痫前期。一些针对高危孕妇进行的研究中，子痫前期的发病率明显上升[11]。本研究中的研究对象为子痫前期高危孕妇，271例病人中有11例发病，明显提高了sFlt-1、PLGF对于子痫前期的预测价值。早期诊断子痫前期，尽早对于高危孕妇进行干预及监管，减少不良围产期母婴结局的发生具有重要意义。

2.2 方法学质量及偏倚 偏倚风险评估结果见表2。因单组纳入研究数小于10项，未绘制漏斗图分析发表偏倚。

表3 补肾法治疗AD的Meta分析

2.1 文献筛选结果 初步检索返回文献，中国知网864篇，万方数据库859篇，PubMed数据库15篇，去除重复文献后1 113篇文献进一步通过阅读摘要，排除不符合纳入标准文献257篇。全文阅读文献856篇，排除非补肾法627篇，非AD 196篇，疗程小于12周4篇，最终共纳入29篇随机对照试验，进一步区分为补肾法10篇[5-14]、补肾健脾5篇[15-19]、补肾化痰5篇[20-24]、补肾活血9篇[25-33]。共纳入2 291例患者，基线平均MMSE为16.64分，补肾法组MMSE平均得分16.03分，补肾健脾组为18.22分，补肾活血组为16.84分，补肾化痰组为15.66分。补肾组平均疗程4.1个月，补肾健脾组4.2个月，补肾化痰组4.8个月，补肾活血组5个月。纳入文献特征见表1。

2.4 补肾法治疗AD的有效性 补肾法治疗具有改善AD认知功能和日常生活能力的作用。补肾组271例，对照组262例，治疗12～24周。补肾法能够改善AD患者的认知功能（MMSE评分），疗效与脑复康、多奈哌齐相比没有显著性差异，见图1。补肾法联合多奈哌齐治疗优于多奈哌齐单一治疗（MD=3.62，95%CI：0.83～6.40，P=0.01，I2=59%）。以 ADL 为疗效指标，纳入病例补肾组148例，对照组141例，治疗3个月～24周，结果显示补肾法能够改善AD患者的 ADL，疗效优于脑复康（MD=-2.59，95%CI：-4.28～ -0.90，P=0.003，I2=0%），补肾法联合多奈哌齐治疗优于多奈哌齐单一治疗（MD=-4.18，95%CI：-6.32～-2.03，P＜0.001，I2=0%）。

2.3 AD常用补肾类中药 对研究涉及的处方中药进行了分类统计，纳入研究共涉及中药79味，使用比率＞20%的中药共14味，依次为地黄（68.9%）、菖蒲（58.6%）、茯苓（41.3%）、何首乌（41.3%）、人参（41.3%）、山茱萸（41.3%）、川芎（37.9%）、丹参（37.9%）、淫羊藿（37.9%）、远志（31.0%）、枸杞子（27.5%）、肉苁蓉（27.5%）、甘草（24.1%）、菟丝子（20.6%）。补肾代表方为六味地黄丸，补肾健脾代表方为人参养荣汤，补肾化痰代表方为生慧汤，补肾活血代表方为补肾益智颗粒。

3 讨论

AD目前仍然无法治愈，西药治疗具有症状改善作用，但长期疗效不理想，症状改善期通常只维持9个月，而后症状持续进展。随着病情加重，症状表现复杂多样，精神行为症状多发，给临床治疗和家庭护理带来挑战。根据AD发病的过程特点，作者提出了AD证候级联假说，即发现AD从轻度向重度阶段发展过程中证候演变具有时间特点，即“启动于肾虚，进展于痰瘀火，恶化于毒盛虚极”，因此认为AD的全程管理应使用基于证候演变特点的序贯疗法，也称为STEP疗法[34-36]。STEP疗法强调早期补肾，随着病情加重联合化痰、活血、泻火、解毒等方法。

中医对痴呆的详细论述可以朔至明代张介宾《景岳全书》，主张“以速扶正气为主”，给予七福饮或大补阴丸。至清代陈士铎著《石室秘录》提出“治呆无奇法，治痰即治呆”，在《辨证录》提出了生慧汤或洗心汤等治疗方法。而《医林改错》提出“脑髓说”，逐渐开启了活血化瘀法治疗痴呆的方法。这些治法虽所说不同，但均具有其合理性。从AD的不同发展阶段来看，不同的疗法针对的发展阶段及主治症状不尽相同，均具有一定合理性。补肾法、化痰法、活血法均具有一定改善AD症状的作用。

文章结果支持补肾法、健脾法对AD认知症状具有改善作用。中医认为肾为先天、脾为后天，而“元神在脑”，元神失养即会出现健忘、不识人物、言语错乱等表现。脑为髓海，而肾主骨生髓，同时脑依赖于后天脾胃运化的气血濡养，因此，补肾与健脾在AD的早期均具有重要治疗价值。

纳入研究可以看出，中药研究以中药联合常规西药治疗为主。补肾活血法及补肾化痰法的基线平均分分别为16.84、15.66分，低于补肾健脾组18.22分。可以看出，随病情加重治疗思路从单纯补虚转向补虚泻实并举。中医的痰与瘀具有特定的定义，也提示相应临床症状，痰浊提示表情淡漠、沉默少语，瘀血提示妄闻妄见、妄思离奇。痰证或瘀证与AD的精神行为异常有关。有几项研究在评估多奈哌齐联合中药对认知功能（MMSE）的改善作用外，同时评估了补肾活血法改善NPI的作用，Meta分析结果支持补肾活血法改善AD患者NPI的作用。

综上所述，在中医分期和辨证基础上，西药治疗的同时联合补肾、健脾、化痰和活血法对AD认知功能和日常生活能力具有增效作用，补肾活血法对AD的行为症状有益。中药最常见不良反应为恶心，未见严重不良反应报告。本结果的主要局限性包括原始研究潜在偏倚大，没有安慰剂对照研究，部分纳入研究异质性大，同种疗法具体用药存在一定差异。