CRP、ESR及NT-proBNP与川崎病冠状动脉损害的相关性研究

薛秋雨，潘 筱

(1.潍坊医学院临床学院，山东 潍坊 261000；2.临沂市人民医院儿内二病区，山东 临沂 276000)

川崎病(Kavasaki disease，KD)又称皮肤黏膜淋巴结综合征，其是一种病因未明的全身血管炎，好发于5岁以下儿童。1967年日本川崎富作医生首次报道KD，目前已经成为发达国家儿童获得性心脏病最常见病因，其发病率有逐年上升的趋势[1]。KD可累及全身中小动脉，其中以冠状动脉损害(coronary artery lesions，CAL)最严重，可引起冠状动脉扩张(coronary artery dilation，CAD)或狭窄、冠状动脉瘤(coronary artery aneurysm，CAA)、血栓栓塞，是儿童获得性心脏病发病的重要原因[2]。KD的发病机制目前尚不明确，早期临床表现不典型，因此早期预测CAL、尽早进行干预是目前治疗KD的重点。多种炎症因子参与了KD的发生发展过程，C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)及红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)作为最活跃的炎症标志物，在KD急性期显著升高[3]。N末端脑利钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)是一种神经内分泌因素，由心室肌细胞合成和分泌，其表达与心室压力和心肌功能有关，可作为判断有无心力衰竭及严重程度的参考指标。本研究通过统计KD急性期患儿CRP、ESR、NT-proBNP的情况，分析其与CAL的关系，以期为KD临床的早期诊治提供依据。

1研究对象与方法

1.1研究对象

选取2018年1月至2019年6月临沂市人民医院儿内二病区诊治的84例KD患儿为研究对象。

纳入标准：①符合KD(包括IKD)的诊断标准[4]；②入院前未经静脉注射丙种球蛋白(intravenous immunoglobin，IVIG)、阿司匹林等药物治疗；③病程<10天；④临床资料完整。排除标准：①伴有严重的肝、肺、肾等功能障碍；②有药物过敏、感染性疾病、遗传代谢病、恶性肿瘤等；③发热出疹性结缔组织疾病；④先天冠状动脉畸形。本研究已取得临沂市人民医院伦理委员会及患儿家长知情同意。

1.2方法

1.2.1临床病例资料

收集KD患儿入院当天(未治疗前)的实验室检查结果：CRP、血沉、血小板、NT-proBNP；记录KD患儿临床表现特征。根据患儿有无冠状动脉损害，将其分为CAL组(17例)和无CAL组(67例)。

1.2.2超声心动图的检查

CAL的诊断及分类标准[4]：①超声心动图正常指冠状动脉壁光滑，回声细薄，无任何部位扩张。冠状动脉内径0～3岁<2.5mm、～9岁<3.0mm、～14岁<3.5mm。②CAD指冠状动脉内径超过上述标准但<4.0mm，冠状动脉内径/主动脉根部内径(CA/AO)<0.3。③CAA指不同形状的CAD，冠状动脉内径为4.0～7.0mm，CA/AO>0.3，或冠状动脉呈瘤状扩张。④巨大CAA：冠状动脉内径≥8.0mm，CA/AO≥0.6。

1.3统计学方法

2结果

2.1两组患儿临床特点的比较

在84例KD患儿中，男48例，女36例。CAL组患儿17例(20.2%)，男12例，占70.6%，女5例，占29.4%；无CAL组患儿67例(79.8%)，男36例，占53.7%，女31例，占46.3%。两组患儿的性别、年龄比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。两组患儿结膜充血、淋巴结肿大、杨梅舌、手足硬肿临床表现分布差异均无统计学意义(均P>0.05)；两组患儿的白细胞计数、ESR水平差异均无统计学意义(均P>0.05)；CAL组患儿发热时间较无CAL组长(P<0.05)；CAL组患儿的CRP、NT-proBNP均较无CAL组高(均P<0.05)；CAL组患儿较无CAL组容易出现皮疹(P<0.05)。两组一般临床特点的比较见表1。

表1 CAL组与无CAL组临床特点的比较结果

2.2多因素Logistic回归分析

以CAL为因变量，将发热时间、皮疹、CRP、NT-proBNP为自变量，进行Logistic回归分析，结果显示：CRP、NT-proBNP是KD患儿急性期发生CAL的独立危险因素(均P<0.05)；而发热时间、皮疹与CAL的发生无关联(P>0.05)，见表2。

表2 KD急性期合并CAL的多因素Logistic回归分析

2.3 CRP和NT-proBNP水平的ROC曲线比较

以特异度为横坐标，敏感度为纵坐标，绘制ROC曲线，NT-proBNP较CRP有更大的曲线下面积。NT-proBNP水平曲线下面积为0.860(95%CI：0.783～0.938)，当NT-proBNP水平预测界值为595.1pg/mL时，获得最大约登指数为0.687，其敏感度为100.0%，特异度为68.6%；CRP水平曲线下面积为0.606(95%CI：0.425～0.787)，当CRP水平预测界值为65.9mg/L时，获得最大约登指数为0.291，其敏感度为52.9%，特异度为22.4%，见表3、见图1。

表3 CRP和NT-proBNP水平的ROC曲线下面积

图1 CRP和NT-proBNP水平的ROC曲线

3讨论

3.1 KD与CAL的关系

KD是儿童期急性发热出疹性疾病，病因尚不明确，可能与多种细菌及病毒感染[5]有关。KD的典型临床表现为发热超过5天以上，并伴有球结膜充血、颈部淋巴结肿大、多形性皮疹、口唇改变、手足硬肿等。目前对KD的诊断尚无明确的实验室标志物及影像学检查手段，因此KD的确诊依赖于临床表现和排除其他临床表现相似的病因。KD在急性期有严重的血管免疫炎症反应，包括血管内皮细胞的活化、细胞因子的激活和血管通透性的增加等，容易导致CAL[6]。有研究表明，静注IVIG及阿司匹林的应用使CAL的发生率由25%降低到约4%[7]。但对已经发生CAL的患儿，目前尚无较好的治疗手段，因此早期发现CAL的有关危险因素并给予及时干预是非常必要的。有研究表明，KD合并CAL的危险因素主要有性别、年龄、临床症状不典型、合并感染、发热持续时间长、实验室相关指标及遗传基因等[8]。在KD急性期患儿血清中，CRP、ESR和NT-proBNP水平可升高[9-10]。

3.2 CRP和NT-proBNP对KD合并CAL的预测作用

本研究显示，CAL组CRP、NT-proBNP水平均较无CAL组有所增高(均P<0.05)。ROC曲线分析显示，当CRP>65.9mg/L时，其预测CAL具有一定的诊断价值，表明CRP明显升高是KD合并CAL的危险因素；当NT-proBNP>595.1pg/mL时，其预测CAL具有一定的诊断价值，表明NT-proBNP明显升高也是KD合并CAL的危险因素。因此，检测CRP和NT-proBNP水平对诊断KD患儿合并CAL有一定的参考价值。有研究表明，ESR在KD的急性期可升高，但在IVIG治疗后也会出现升高，所以ESR不应单独用来监测炎症活动[11]。有文献表明，CRP更有助于评估冠状病变的存在，而不仅仅有助于KD的初始诊断，并且NT-proBNP较CRP更有助于诊断KD[12]。本研究结果与该假设相符。

本研究显示CRP水平是KD合并CAL的独立危险因素，表明CRP与KD合并CAL之间存在关联。NT-proBNP是由心室肌细胞合成并释放，心室扩大、心室壁应力增高均可使其分泌增加，具有利尿排钠的作用[13]。KD患儿急性期的NT-proBNP水平会显著上升，在恢复期降低，并且NT-proBNP水平与心功能水平呈负相关[14]。有研究显示，在KD急性期，心脏左室收缩顺应性显著降低，而在应用IVIG治疗后立即升高，这可能是NT-proBNP在KD急性期升高的原因[15]。Cho等[16]对KD与一般发热患者对比显示，KD急性期患者的NT-proBNP水平明显高于其他发热性疾病患者。Lin等[12]对NT-proBNP进行了Meta分析，发现NT-proBNP可作为诊断KD的有用标志物，其升高原因可能与KD引起的血管炎和心肌炎有关。Bilal等[17]研究显示，NT-proBNP水平升高可预测KD合并CAL的风险。本研究显示，KD患儿急性期NT-proBNP水平也是升高的，且NT-proBNP为CAL的独立危险因素，表明NT-proBNP与CAL之间存在关联。

综上所述，对KD患儿急性期血清CRP和NT-proBNP水平的评估有助于对冠状动脉损害的预测，但本研究中KD合并CAL的病例数偏少，因此有待继续收集相关病例并进一步深入研究。