黄连解毒汤联合复方苁蓉益智胶囊、多奈哌齐片对阿尔茨海默症患者尿AD相关神经丝蛋白水平的影响

梁瑞景,梁瑞凯

(1.河北医科大学第一医院，河北 石家庄 050000；2.河北省第八人民医院，河北 石家庄 050000)

阿尔茨海默症是神经系统退行性病变之一，起病隐匿，呈进行性发展，其特征表现为记忆障碍、失语、执行功能障碍、人格与行为改变等全面性痴呆。发病年龄低于65岁者为早老性痴呆，超过65岁者为老年性痴呆[1-2]。该疾病确切发病机制尚未形成明确定论，可能是异质性疾病的一种，与家族史、躯体疾病、头部外伤、免疫系统衰竭、慢性病毒感染和社会心理因素密切相关[3]。阿尔茨海默症起病缓慢，以70岁以上群体为主要发病对象，女性患病率较高，主要表现为认知功能和日常生活能力下降、精神与行为障碍，病情严重时，日常生活完全需他人照护，记忆力严重丧失，甚至因感染等并发症而死亡。阿尔茨海默症患者发病早期，尿AD 相关神经丝蛋白 (Alzheimer-associated neuronal thread protein，AD7c-NTP)水平明显上升，与神经炎症诱发和细胞凋亡密切相关[4]。临床工作者治疗此病多以对症治疗为原则，目的是控制伴发的精神病理症状，抗焦虑药、抗抑郁药、抗精神病较为常用，但此类药物见效慢，毒副作用明显，应用价值有限。现阶段，医务人员开始在阿尔茨海默症的治疗中使用益智药和改善认知功能的药，以改善受损认知功能，控制原有疾病继续发展，主要包括作用于神经递质的药物、促脑代谢药物和脑血管扩张剂。多奈哌齐片是常用的脑代谢改善及促智药，可用于治疗轻中度阿尔茨海默症。复方苁蓉益智胶囊有活血化瘀、益智养肝和健脑增智之效，治疗轻、中度血管性痴呆作用明显[5-6]。黄连解毒汤有清热解毒之效，在老年痴呆性疾病的治疗中发挥着重要作用[7]。为此，我院以收治的阿尔茨海默症患者为研究对象，将黄连解毒汤联合复方苁蓉益智胶囊和多奈哌齐片的治疗效果总结报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本次研究对象为200例阿尔茨海默症患者为研究对象，起止时间为2019年1月至2020年1月,采用随机图表法分组。对照组100例，男52例，女48例，年龄60～85岁，平均(75.21±1.43)岁，发病时长1～10年，平均(6.21±0.45)年，脑脊液P-tau蛋白水平70～90 ng/L,平均(80.16±4.12)ng/L；观察组100例，男50例，女50例，年龄61～83岁，平均(75.36±1.54)岁，发病时长2～9年，平均(6.18±0.48)年，脑脊液P-tau蛋白水平不低于68 ng/L，不高于92 ng/ml，均值(75.42±1.56)ng/L。两组基础资料一致(P>0.05)，可对比。

病例纳入标准：①经实验室和影像学检查确诊为阿尔茨海默症[8]；②患者年龄不低于60岁；③对研究中所用药物不过敏；④患者及家属知情同意本次研究，凭个人意愿参与。排除标准：①实质性脏器功能异常者；②其他原因所致痴呆者；③现行其他治疗者；④存在其他影响认知功能病变者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：用盐酸多奈哌齐片(国药准字H20030583，规格：5 mg×7片)，睡前口服，每次给药5 mg，1次/d。

1.2.2 观察组：在对照组基础上联合使用复方苁蓉益智胶囊( 批准文号：国药准字H20080047，规格：0.3 g×24粒)，口服，每次4粒，3次/d；黄连解毒汤药物组成：黄连、栀子各9 g，黄芩、黄柏各6 g，加水1200 ml煎煮，取汁400 ml，分早晚两次温水送服。两组用药时间均为8周。治疗期间均停止服用精神兴奋性、记忆增强剂、抗胆碱能和影响炎性介质的药物。

1.3 观察指标 比较两组中医证候积分、尿AD7c-NTP、炎症因子水平和生活质量。①两组治疗前后中医证候积分比较：参照相关指南评定患者智力减退、眩晕耳鸣、表情木讷呆板、倦怠乏力、脉弱和舌淡嫩苔薄白6项证候，各项内容均分为无、轻度、中度和重度四级，对应得分为0、2、4、6分，分数增加提示患者病情加重[9]。②两组治疗前后尿AD7c-NTP和炎症因子水平。尿AD7c-NTP检测：于两组治疗前后晨起留取10 ml中段尿，使用全自动生化分析仪经酶联免疫吸附法测定尿AD7c-NTP水平。炎症因子水平检测：于两组治疗前后晨起空腹状态下抽取15 ml外周静脉血，置于室温下，以3000转/min的速度予以离心处理，离心时间为5 min，半径为10 cm，取上层清液为待测标本，经酶联免疫吸附实验测定C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6水平。③两组生活质量比较结果：患者生活质量以分为物质生活(16～80分)、躯体功能(20～100分)、社会功能(20～100分)和心理功能(20～100分)四个维度的生活质量综合评定问卷(Generic Quality of Life Inventory,GQOLI-74)为判定依据，分数增加，提示患者生活质量提高[10]。④两组药物不良反应比较：对比两组腹泻、肌肉痉挛、恶心和失眠发生率。

2 结 果

2.1 两组患者中医证候积分比较 见表1。观察组中医证候积分低于对照组(P<0.05)。

表1 两组中医证候积分比较(分)

2.2 两组患者治疗前后尿AD7c-NTP和炎症因子水平比较 见表2。两组药物治疗前尿AD7c-NTP和炎症因子水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，用药后患者AD7c-NTP、C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6水平下降，观察组上述指标水平均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组患者治疗前后尿AD7c-NTP和炎症因子水平比较

2.3 两组患者治疗后生活质量比较 见表3。观察组生活质量单项指标和总分高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组患者治疗后生活质量比较(分)

2.4 两组患者不良反应比较 见表4。观察组出现不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 两组患者不良反应比较[例(%)]

3 讨 论

胆碱能系统的完整性可为注意力和短期记忆的维持提供基础。有学者在研究中发现[11]，阿尔茨海默症患者存在程度不同的中枢胆碱能神经系统损伤，以胆碱乙酰转移酶、乙酰胆碱水平下降、乙酰胆碱酯酶活性上升为典型表现，可使患者记忆功能、认知功能、语言功能、生活自理能力和社会交往能力。药物方案是现阶段是治疗该疾病的主要方式，改善脑代谢和血液循环药物、激素类药物和非甾体消炎药可通过各自作用机制发挥作用。多奈哌齐是治疗此病的二类药物，它属于乙酰胆碱酯酶抑制剂，可对脑组织乙酰胆碱降解抑制，继而提高乙酰胆碱浓度，恢复记忆区神经传导，对患者认知功能和记忆力有明显的改善作用[12]。

中医学中无“阿尔茨海默症”，将此病归为“呆病”范畴，其本为肝、脾、肾，其标为痰、瘀、风、湿、火、毒。该疾病中医证型多样，包括脾肾两虚型、痰浊蒙窍型、瘀血阻络型和阴虚阳亢型，需以活血、化瘀、滋阴和补虚为治疗原则[13]。复方苁蓉益智胶囊为中成药，含有肉苁蓉、何首乌、荷叶、漏芦和地龙五种成分，肉苁蓉可养血润燥、补肾填精，其含有的苯乙醇总苷可提高记忆力和免疫力，抗氧化作用明显；何首乌有滋阴养血、延年益寿之效，此药专入肝肾，具有阴阳平秘之效；荷叶可健脾胃、散瘀血、涩精浊，该药物以黄酮苷、槲皮素和生物碱为主要成分，可发挥明显的抗氧化作用，血管保护作用明显；漏芦活血散瘀、清热解毒，其成分蛇皮甾酮可促进蛋白质和核酸合成，对脑组织胆碱酯酶活性抑制作用明显，可改善记忆障碍；地龙活血化瘀、疏经通络作用明显，可用来防治心脑血管病变。诸药合用，共奏益阳滋阴，化浊通络之毒[14-15]。黄连解毒汤由黄连、黄芩、黄柏和栀子组成，此方君药为黄连，可有清热泻火之效；君药为黄芩，可清肺热，泻上焦之火；佐药为黄柏，可清肾热，泻下焦之火；使药为栀子，可通泻三焦之火，导火下行。诸药合用，去邪火而解热毒[16-17]。在阿尔茨海默症的治疗中使用黄连解毒汤，可对阿尔茨海默症患者痴呆症状起到明显的改善作用，和氧化应激状态。文中数据显示，观察组中医证候积分低于对照组，分析其原因是三种药物通过各自作用机制发挥疾病治疗效果，使得大脑皮质和海马神经传递增强，对患者各项症状起到明显的缓解作用，降低疾病严重程度。

阿尔茨海默症患者尿AD7c-NTP水平随疾病严重性增加而上升，大量AD7c-NTP在神经元细胞凋亡后被释放至脑脊液，经尿液外排。此外，胰岛素受体和AD7c-NTP共存，胰岛素信号通路受损，可减少神经元细胞，刺激AD7c-NTP表达[18-19]。文中数据显示，观察组尿AD7c-NTP水平低于对照组，原因在于联合用药方案可对神经递质传递起到改善作用，抑制神经元细胞凋亡作用明显，进而降低尿AD7c-NTP水平。

阿尔茨海默症患者同时伴随免疫炎症反应，C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6等细胞因子均在疾病发生发展中发挥着各自的作用。脑组织损伤可使过度活化小胶质细胞，使得炎性介质分泌、神经细胞凋亡；此外，炎性反应的发生，可使β-淀粉样蛋白沉积，推动原有疾病进一步发展[20]。上述研究表明，观察组C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6水平低于对照组，差异有统计学意义，结果显示联合用药可明显降低炎症因子水平，分析其原因是三种药物联合使用可降低炎症反应和神经元细胞凋亡风险，也可预防β-淀粉样蛋白沉积，控制原有疾病发展。

本文进一步对比两组药物不良反应和生活质量，结果显示，观察组不良反应发生率低于对照组，生活质量评分高于对照组，提示联合用药方案可充分发挥中药治疗方案效果明显，安全性高的优势，利于减少单纯西药疗法所致不良反应，也可对患者认知功能和日常生活能力起到明显的改善作用，促使患者恢复正常生活和社会交往，也可缓解与疾病抗争时的负面情绪，提高患者心理功能，改善生活质量作用明显。

综上，黄连解毒汤、复方苁蓉益智胶囊和多奈哌齐联合使用，降低阿尔茨海默症患者中医证候积分，调节尿AD7c-NTP和炎症因子水平作用明显，可保障用药安全，提高生活质量。