血府逐瘀汤联合劳拉西泮治疗老年2型心肾综合征稳定期伴有睡眠障碍临床研究

魏明娜，朱建贵

(中国中医科学院广安门医院，北京100053)

心肾综合征(Cardiorenal syndrome,CRS)是一种心脏或肾脏发生急性、慢性功能异常时导致另一脏器出现急性、慢性功能损伤，以心肾互为因果、相互影响为特点的临床综合征[1]。临床上CRS分为5型，其中最常见的是2型CRS，占总CRS患者人数的35%，2型CRS是指慢性心功能不全(慢性心力衰竭)导致慢性肾灌注减少而出现肾脏损伤[2]。据统计，在慢性心力衰竭患者中大约25%的患者进展成为2型CRS[3]。2型CRS一般病史在5年以上，因此患者长期受本病的困扰，久治不愈极易出现焦虑、失眠等症状，成为2型CRS中较为常见的并发症。目前，虽然透析疗法是肾脏疾病终末期的主要方法，该治疗手段能够缓解心脏负荷、降低肾脏损伤，但是临床西医治疗中仍然以针对以损伤器官的对症治疗为主，其能够缓解心肾衰竭程度，但也存在疗效不稳定、费用昂贵、患者耐受度较差等缺点[4]。

我国传统医学中虽无CRS病名，但根据其临床表现，可将本病归纳到“水气”“心悸”“水肿”等范畴，本病出现的睡眠障碍等并发症，可依据“不寐”进行辨证施治。历史上中医学对此类疾病治疗研究深入、效果明显，因此及早的应用中药制剂以及中西医联合治疗成为当前治疗本病的热点[5]。本研究从血瘀理论入手，以活血化瘀、疏肝理气为治疗原则，应用血府逐瘀汤联合劳拉西泮治疗老年2型心肾综合征稳定期伴有睡眠障碍患者，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2019年6月至2020年6月期间治疗的80例2型心肾综合征稳定期伴有睡眠障碍的老年人，根据随机数字表法分为观察组40例和对照组40例。对照组男24例，女16例；年龄58～75岁，平均(67.05±4.05)岁，病程5～28年，平均(19.65±5.77)年。观察组40例，男21例，女19例；年龄62～73岁，平均(67.44±3.82)岁，病程6～30年，平均(20.32±6.71)年。两组患者一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

西医诊断标准：参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[6]的诊断标准，包括：①经过积极的抗心衰治疗仍有病情复发情况；②肌酐≥26.5 mmol/L；③病程在5年以上，纽约心脏协会(NYHA)心功能分级为Ⅲ-Ⅳ级；④肾小球滤过率为60～90 ml/min。以及符合《中国成人失眠诊断与治疗指南2012》[7]的诊断标准，包括其中一条及以上：①入睡困难，甚至彻夜无法入睡；②多梦，以及噩梦频发；③易醒且不易再入睡；④早醒，醒后不能入睡；⑤睡眠质量差，日间精神萎靡。

中医诊断标准：参照《中医病证诊断疗效标准》[8]，证型为气滞血瘀型2型CRS并伴有失眠的患者。主症：心慌、胸闷、喘憋气短、下肢水肿、入睡困难、多梦、易醒、寐浅、情绪烦躁、纳差、便溏、舌紫暗、苔腻、脉细涩等相关症状。

病例纳入标准：①符合2型心肾综合征稳定期伴有睡眠障碍诊断标准并已确诊的患者，无合并其他严重病症；②年龄在55～75岁之间；③患者本人或其法定代理人能够签署知情同意书。

排除标准：①精神病患者、不能遵医嘱者；②近半年内参加其他临床试验者；③正在接受免疫抑制剂治疗或胸腺摘除手术史者；④患有慢性病或人类免疫缺陷病毒病。

1.2 治疗方法 两组患者均给予常规营养均衡(低盐低脂饮食)、心理调节的基础治疗。

1.2.1 对照组：给予盐酸贝那普利片(国药准字H20044840，10 mg/片)，10 mg/次，1次/d；缬沙坦氢氯噻嗪片(国药准字J20180066，80 mg∶12.5 mg/片)，80 mg∶12.5 mg/次，1次/d，劳拉西泮片(国药准字H20052311，0.5 mg/片)，1 mg/次、1次/d。

1.2.2 观察组：在此基础上加用血府逐瘀汤加减，方药组成：桃仁、生地黄、赤芍各12 g，炒酸枣仁30 g，当归、柴胡、醋香附、佛手、川芎各15 g，仙鹤草、茯苓、牛膝、桔梗、枳壳各20 g，三七粉4 g，红花、甘草各6 g，大枣5枚。水煎服， 1剂/d，分早晚服，连续8周。

1.3 观察指标 ①疗效指标：显效为患者症状明显改善、心肾功能、中医证候积分、匹兹堡睡眠质量指数等指标明显降低或升高70%(含)以上；有效为患者症状有改善、心肾功能、中医证候积分、匹兹堡睡眠质量指数等指标降低或升高30%(含)至70%；无效为患者症状、心肾功能、中医证候积分、匹兹堡睡眠质量指数等指标明变化低于30%。总有效率=(有效+显效)例数/总例数×100%。②心功能：应用武汉市迈新医疗设备有限责任公司飞利浦四维彩超仪，分别于治疗前1天和治疗后1周内拍摄心脏彩超，测定其LVEF水平；采用ECLIA法检测B型钠尿肽(BNP)水平，分别于治疗前1 d和治疗后1周内抽取空腹外周静脉血，测定其血清BNP水平。③肾功能：应用深圳市锦瑞生物科技有限公司的GS400全自动生化分析仪,采用相关免疫测试法，分别于治疗前1 d和治疗后1周内抽取空腹外周静脉血，测定其血清尿素氮、血肌酐、肾小球滤过率水平。④中医证候评分：参照《中药新药临床研究指导原则》[9]，采用问诊与望诊相结合评价患者症状，由高到低分别给予3、2、1、0分，包括喘憋、乏力、心慌、气短、水肿5大主要症状。⑤睡眠质量：应用匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)[10]，根据睡眠时长、入睡时间、睡眠效率等方面进行评分。

1.4 统计学方法 应用SPSS 21.0统计学软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，行t检验，计数资料以[例(%)]表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较 观察组患者临床总有效率为90.0%(36/40)，对照组患者临床总有效率为60.0%(24/40)，两组差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后LEVF、BNP比较 两组患者治疗前LVEF、BNP水平差异均无统计学意义(均P>0.05)。经治疗，两组患者BNP水平均低于治疗前(P<0.05)，且观察组下降更明显，与对照组比较 差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者LVEF水平显著高于治疗前(均P<0.05)，且观察组升高更明显，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后LEVF、BNP比较

2.3 两组患者治疗前后肾功能比较 两组患者治疗前肾功能差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者尿素氮、血肌酐水平均低于治疗前(均P<0.05)，且观察组下降更明显，与对照组比较差异均有统计学意义(均P<0.05);两组患者肾小球滤过率显著高于治疗前(P<0.05)，且观察组升高更明显，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后肾功能比较

2.4 两组患者治疗前后中医证候积分及PSQI评分比较 两组患者治疗前中医证候积分、PSQI差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者中医证候积分、PSQI均低于治疗前(均P<0.05)，且观察组下降更明显，与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后中医证候积分及PSQI评分比较(分)

3 讨 论

CRS是心、肾功能紊乱互为因果而形成恶性循环，最终加重心、肾两脏的损害与衰竭的一种临床综合征[11]。本综合征主要病理生理机制较为复杂，学界一般认为与血流动力学异常、神经激素分泌异常、线粒功能障碍、血管病变、肺脏等因素密切相关。2型心肾综合征由于多种原因致心输出量出现下降，肾素分泌上升，肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统过度激活从而导致肾脏灌注量减少，肾血管阻力增加而致肾淤血发生和肾前性肾功能损伤，部分肾脏还可出现纤维化改变；反之，肾功能损伤后，RAAS系统激活等导致心肌劳损、重塑，以致电解质水钠潴留，导致心力衰竭[12]，心肾两脏功能相互影响，最终发生恶性循环出现心肾综合征。因此临床上及时监测心、肾两脏的功能反应心肾的衰竭程度尤为重要。临床治疗中多使用强心、利尿、扩血管的药物进行对症治疗，如血管紧张素转换酶抑制剂类药物(包括卡托普利、贝那普利、依那普利等)能够延缓和逆转心室重构，改善血管内皮功能和心功能,有效治疗心力衰竭[13-14]；血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物(包括氯沙坦、缬沙坦等)也能够逆转心室重构并保护肾脏；利尿剂如氢氯噻嗪能够有效降低血压、脱水，从而降低心肾负荷[15-16]；此外还有利钠肽药物、透析治疗等。然而，以上几类药物和治疗手段均为对症治疗，药效时间短，需要长时间服药才能维持当前治疗效果。因为症状较多，应用药物种类较多，长期服药虽暂时缓解患者症状，但容易出现肝、肾代谢异常，进一步加重心、肝、肾功能的损害，并且病情复发率高[17]。在此过程中，常规的西医疗法，未能够有效根除患者症状，通常出现焦虑、失眠的症状，此类并发症在疾病中较为多见。临床上常应用苯二氮卓类药物，如劳拉西泮，半衰期20～48 h，能够有效控制患者焦虑、失眠的症状，目前临床上应用较为广泛，疗效显著[18]。近年来，临床诸多医家推崇中西医联合疗法，并取得了不俗的效果。在西医治疗基础上，针对不同证型、患者具体症状，古今结合，把古代医家的经典方药应用到现代，明显提高治愈率、改善实验室指标、缓解患者症状、提高患者的生活质量[19]。

我国传统中医学中虽无CRS直接病名，但可以归纳为“水气”“心悸”“水肿”范畴。中医学认为此病病位在心肾，与肝切相关密。心为君主之官，居于胸中为阳中之阳，五行属火，心阳推动全身气血之运行，心阳下行以温肾水；肾为先天之本，居于小腹为阴中之阴，五行属水，主全身之阴液，上行以寒心阳；一般认为心火下降温煦肾水，肾阴上升滋养心阳，升降结合，水火既济，阴阳相交。本病多为老年患者，气血阴阳俱不足，脏腑精血亏虚，久病累及心肾，出现心肾气虚、阳虚的表现，最终心肾阴阳气血衰竭，无力推动血液运行。血瘀于心肾，故而血瘀证候明显；肝藏血，老年患者肝肾不足，未能濡养脏腑，肝筋刚硬，故而肝脏疏泄功能下降，患者易出现烦躁、失眠等症。因此，治疗以活血化瘀、疏肝理气为原则，故而本次研究采用血府逐瘀汤联合劳拉西泮治疗本病。血府逐瘀汤出自王清任《医林改错》，具有活血化瘀、行气止痛的功效，是“血瘀”证候治疗的经典方剂。方中桃仁破血行滞、红花祛瘀止痛为活血化瘀的要药，二者味辛苦皆归心、肝经。川芎、赤芍、仙鹤草、三七粉助君药活血祛瘀之功，牛膝活血通经、引血下行，当归补血以补肝血不足，柴胡、醋香附、炒酸枣仁、佛手、枳壳五药疏肝理气助睡眠，以上为臣药。茯苓利水渗湿缓解水肿症状、生地黄滋阴润燥、桔梗载药上行为使；甘草、大枣调和诸药。现代药理表明血府逐瘀汤能够有效缓解心功能损伤，相关动物实验研究表明：应用血府逐瘀汤后，大鼠心肌缺血和再灌注损伤明显降低[20]。

本研究结果显示，运用我国传统中医优势，采用中、西结合疗法，发挥中、西各自特色，治疗8周之后观察组在疗效、肾功能(尿素氮、血肌酐、肾小球滤过率)、心功能、匹兹堡睡眠质量指数、中医证候等方面均优于对照组。由此可见，血府逐瘀汤联合劳拉西泮能够有效治疗2型心肾综合征稳定期伴有睡眠障碍，提高患者生活质量，值得临床医生探讨应用。