貌似运动神经元病的神经系统副肿瘤综合征1例报告及文献分析

刘 磊，杨文秋，王保平，韩雁冰

神经系统副肿瘤综合征(Paraneoplastic neurological syndrome，PNS)是指肿瘤在中枢神经、周围神经、肌肉或神经-肌肉接头处出现远隔效应，导致中枢和周围神经系统损伤的一组疾病综合征，其临床表现具有多样性和复杂性[1]。由于该疾病早期以中枢或周围神经系统损害症状为主，临床肿瘤症状没有或不明显，因此，早期常常容易误诊。近年来，随着新型PNS相关抗体的检测使得越来越多的患者得以被发现报道[2]。但以运动神经元病临床表现为首发症状，并表达抗Recoverin及抗Tr(DNER)双抗神经元抗体的PNS未见报道。现将我院近期收治的1例以运动神经元病为临床表现的临床、免疫和肌电图报告如下，并结合相关文献进行分析。

1 病例资料

患者，女，67岁，因“进行性四肢无力、吞咽饮水困难1 y余”于2020年5月19日入院。患者1 y前无故出现右下肢麻木无力，表现为活动后无法站立，爬楼梯较困难，行走时身体前倾，无肢体抖动，无肌肉萎缩，无大小便障碍等情况。上述症状进行性加重，并逐渐波及对侧上下肢，出现行走费力，有时需人搀扶，伴吞咽困难、饮水呛咳，常感全身肌肉跳动，左上肢虎口区肌肉萎缩。外院肌电图检查报告：“双下肢、T11脊旁肌、右胸锁乳突肌呈神经源性损害，左上肢呈可疑神经源性损害”。为求系统诊治，我院以“肢体无力”收住。患者既往体健，无特殊病史，否认毒物及药物接触史。查体：体温36.5 ℃，脉搏80次/min，呼吸20次/nmin，血压98/63 mmHg，心肺腹查体未见明显异常。专科查体：神清，轻度构音不良，面纹对称，伸舌居中，舌肌萎缩、舌肌震颤明显，咽反射(+)；左上肢骨间肌及右侧臀部肌肉萎缩，未见肌束颤动，四肢肌张力正常，右下肢肌力4级，双上肢及左下肢肌力5级，双上肢腱反射()，左下肢腱反射()，右下肢腱反射未引出，右下肢病理征可疑阳性；双侧面部及四肢针刺痛感觉对称存在，双侧共济运动检查稳准；余神经系统查体未见明异常。

辅助检查：(1)实验室检查：血尿便常规、凝血、免疫、甲状腺功能检查均未见异常；血生化：白蛋白37.4/L、白蛋白/球蛋白1.1、视黄醇结合蛋白21.7 mg/L、氯108.80 mmol/L、锌9.36 μmol/L、磷酸肌酸激酶280.0 IU/L、磷酸肌酸激酶MB同工酶活性29.8 U/L、乳酸脱氢酶259 IU/L、α-羟丁酸脱氢酶198 IU/L，其余均正常；血清肿瘤标记物：细胞角蛋白19片段3.5 ng/ml、神经元特异性烯醇化酶24.4 ng/ml，余均在正常范围内。(2)脑脊液检查：脑脊液压力100 cmH2O，常规、生化及PCR均未见明显异常；脑脊液免球：脑脊液IgA5.07 mg/L、IgG35.6 mg/L，余结果正常。(3)影像学检查：腹部+妇科B超：(1)慢性胆囊炎并胆囊多发结石；(2)左肾多发尿酸盐结晶；(3)子宫及双侧附件未见明显异常。2020年4月外院胸部CT平扫：双肺散在微结节，建议定期复查。2020年5月我院胸部CT平扫+增强：(1)双肺散在微小结节；(2)双肺散在纤维条索，慢性炎症可能；(3)双甲状腺双侧叶体积增大，密度不均；肝S3点结状钙化；胆囊结石可能。头部+脊髓MRI：双侧额叶皮质下少许异常信号，多考虑白质脱髓鞘改变；颈椎退行性改变；胸12水平脊髓异常信号，胸椎椎间盘退行性改变；腰1椎体陈旧性压缩改变，腰椎椎间盘退行性改变，腰3-骶1椎间盘膨出。(4)免疫检查：外送血清+脑脊液自免脑抗体(-)；周围神经病抗体谱(-)；脑脊液副肿瘤综合征抗体(-)；血清副肿瘤综合征抗体：2020年5月外送欧盟：抗Recoverin抗体IgG(+)；2020年6月外送金域：抗Recoverin抗体IgG(+)及抗Tr(DNER)抗体IgG(+)(见表1)。(5)神经电生理检查：①延髓支配肌肉、双上肢肌肉及双下肢肌肉均呈神经源性损伤；②左正中神经、左尺神经、左胫神经、双腓神经损伤(运动纤维受累，其中双腓神经严重损伤，左胫神经CMAP降低，左正中神经、左尺神经潜伏期延长)；③左正中神经F波未引出电位，右正中神经潜伏期正常，出现率明显降低。

表1 血清副肿瘤抗体谱检测结果：抗Recoverin抗体IgG(+)及抗Tr(DNER)抗体IgG(+)

2 讨 论

本例患者为老年女性，缓慢起病，临床表现为进行性加重的球麻痹及四肢上下运动神经元瘫，无感觉受累；电生理检查显示左胫前肌松弛时插入电位可见纤颤电位及正锐波，延髓支配肌肉、双上肢肌肉及双下肢肌肉呈神经源性损伤。以上下运动神经元损害症状为主要表现形式；肌电图包括延髓支配肌肉胸锁乳突肌、颈段脊髓支配的上肢肌肉和腰骶段支配的下肢肌肉均呈神经源性损伤，左胫前肌见纤颤电位及正锐波，左侧肢体运动纤维受累，双正中神经近端神经或神经根损伤；而且磁共振检查排外颈椎病、脊髓空洞症及肿瘤等，因此入院初步考虑运动神经元病可能。然而，该病应为排外性诊断，该患者病程较短，进展相对较快，且右下肢无明显上运动神经元受损体征。因此我们给予患者查血清副肿瘤综合征抗体谱结果提示抗Recoverin抗体IgG(+)及抗Tr(DNER)抗体IgG(+)，考虑为PNS。患者多次经B超、CT等检查均未发现肿瘤，目前该患者仍在随访中。

运动神经元病是一组病因未明的选择性侵犯脊髓前角、脑干运动神经元、皮质锥体细胞及锥体束的慢性进行性神经系统变性病。国内外研究报道约4%～7%早期诊断为运动神经元病的患者，后期检查可发现恶性肿瘤[3～5]。既往神经系统副肿瘤综合征(Paraneoplastic neurological syndrome，PNS)误诊率较高，部分患者直接被诊断为运动神经元病，但近年来新型PNS相关抗体检测的出现使得这一情况有所改观，首发症状为运动神经元病的PNS以抗Hu(ANNA-1)抗体多见报道[6]。抗Recoverin抗体由Thrikill于1987年首次在癌症相关性视网膜病变患者血清中发现，是癌症相关性视网膜病变最重要的自身抗体，常以视网膜病变为表现，亦可在小细胞肺癌、妇科肿瘤、乳腺癌、淋巴瘤等多种恶性肿瘤患者血清中检测到[7～9]。抗Tr(DNER)抗体主要针对存在于神经元胞质以及浦肯野细胞胞质及树突中的DNER蛋白，主要表现为副肿瘤性小脑变性，常见于自身免疫性小脑炎，部分患者合并恶性淋巴瘤[10～12]。目前貌似运动神经元病起病并且表达抗Recoverin抗体及抗Tr(DNER)抗体双抗体阳性的PNS未见报道，本例患者虽无视网膜病变及小脑变性体征，但两次送检PNS相关抗体均出现阳性结果，因此考虑诊断PNS。

PNS临床表现复杂多样，主要症状包括吞咽困难、全身无力、肌力减退、肌肉萎缩、运动不协调、记忆力减退等，神经系统症状可发生在肿瘤发生发展的任何阶段[13]。但因临床症状常无特异性，极其容易与其他神经或肌肉受损疾病所致神经系统受损症状相混淆，常给临床诊断带来困难，因此在疾病的早期，误诊率较高[14]。PNS的临床分型以亚急性感觉神经病最为常见，其次为感觉-运动神经病，纯运动型神经病和自主神经病相对少见[15，16]。国内文献曾报道以运动神经元病为症状的PNS，任者晋等[5]认为有明确病因的临床表现与运动神经元病相同或相似者称之为神经元病综合征。根据临床症状、体征及肌电图改变是诊断运动神经元病综合征的主要依据，并且能找到能解释这些改变的其他疾病的资料[17]。该患者抗Recoverin抗体IgG(+)及抗Tr(DNER)抗体IgG(+)，考虑为PNS所致运动神经元病综合征。

神经电生理检查是一项评定周围神经传导和肌肉病变功能的诊断技术，它能在疾病的早期发现病变部位、评价周围神经受损的范围和程度，具有早期辅助诊断价值。患者血清和脑脊液中发现抗神经元抗体，并结合神经电生理检查手段对明确PNS诊断有很大帮助[18]。

针对本例患者，我们的体会是，PNS是一组可能累及多系统的综合征，临床表现差别较大，误诊率较高。针对一些不明原因的、尤其是中老年以运动神经元或周围神经损伤为表现的患者，神经电生理检查是必要的，并且有条件的情况下，还应结合患者情况，送检血清和脑脊液PNS相关抗体，以便能够及时发现和诊断PNS，对尚未发现肿瘤者应随诊，以防漏诊误诊。