儿童结节性硬化症1例报告并文献复习

孙平平，马少春

1 临床资料

患儿男，4月15天。因“反复抽搐5 d”于2018年8月8日入院。现病史：患儿5 d前无明显诱因出现抽搐，表现为点头拥抱样发作，多成串，每天1～2串，每串10余次，发作后精神差、睡眠多。近3 d发作频繁，每天3～5串。不伴发热、吐泻，吃奶量少，尿量减少。个人史：系G2P2，母孕期健康，按时产检均正常，足月顺产，出生体重3.1 kg，生后无窒息抢救史，母乳喂养。生后发育迟缓，目前竖头不稳，不会翻身，面部表情少，不会笑。家族史：父母体健，非近亲结婚，有1姐姐，体健，无抽搐及家族遗传病史。查体：生命体征稳定，神志清，前胸、后背、四肢皮肤可见散在多处色素脱失斑，最大者约2 cm×1 cm。腹部平软，肝右肋下2 cm，质软。四肢肌张力低，双侧Babinaki征阳性。辅助检查：血常规、血生化、免疫球蛋白及补体测定、淋巴细胞亚群6项、血沉、血氨、乳酸、β-羟丁酸、尿便常规均未见异常。脑电图示：各导联见多量广泛或多灶性中-高波幅不规则慢波夹杂棘波、多棘波、尖波短程阵发，两侧不同步、不对称，高度失律。颅脑MRI(见图1)示：双侧大脑半球皮质下白质T2信号稍高，双侧室管膜下见结节状短T1、短T2信号、FLAIR像呈稍高信号，提示多发结节改变。泌尿系超声：多囊肾。心脏超声未见明显异常。胸部CT：双肺下叶透光度不均匀，局部透光度增高，呈“马赛克”样改变，并可见磨玻璃样密度增高影。患儿家长未同意行眼底检查。综合分析，初步诊断为结节性硬化症(tuberous sclerosis complex，TSC)。因该疾病为基因变异所致，经家长同意，予完善TSC相关基因检测，发现受检者存在染色体16p13.3缺失(起始-结束位置2，113，376-2，147，267，大小为0.034 Mb)，经两种软件分析发现，包含TSC2基因位置(chr16：2112488-2152981，12-42号外显子)存在杂合缺失变异(见图2)，未发现受检者TSC1基因存在大片段变异。受检者父母及姐姐均未检测到TSC2基因存在大片段变异。结合基因检测结果，该患儿明确诊断为：TSC(2型)。治疗上给予甲泼尼龙冲击治疗3 d，后改为醋酸泼尼松片口服，同时口服托吡酯片控制癫痫，营养神经及对症支持治疗1 w，效果欠佳，仍有抽搐发作，每日1～2次，每次持续10～20 s，建议应用免疫抑制剂(雷帕霉素)治疗，家长拒绝。出院后继续口服托吡酯片及泼尼松片治疗。出院1 m、2 m后各电话随访一次，家长反应抽搐发作仍较多，每日1～3次，伴生长发育迟缓。

图1 双侧大脑半球皮质下白质T2信号稍高，双侧室管膜下见结节状短T1、短T2信号、FLAIR像呈稍高信号

图2 患儿TSC2基因12-42号外显子存在杂合缺失变异(注：黄色小球在纵坐标“1”位置代表正常，在“0.5”位置代表杂合缺失，在“0”位置代表纯合缺失)

2 讨 论

TSC的临床表现多样，主要有癫痫、智力低下、自闭症、色素脱失斑和牛奶咖啡斑、面部血管纤维瘤、鲨鱼皮斑、甲周纤维瘤、心脏横纹肌瘤、大脑皮质及室管膜下多发结节、血管平滑肌脂肪瘤、多发性肾囊肿等[1，2]。仅凭借临床表现有时很难确诊，甚至误诊或漏诊。随着医学技术的进步，基因检查成了该类疾病诊断的金标准。2012年国际TSC共识会议确立了TSC 的基因诊断标准，其可作为一个独立的诊断标准来确诊TSC[3]。目前已证实，TSC的致病基因有TSC1和TSC2两种，TSC1基因位于染色体9q34.3，TSC2基因位于染色体16p13.3，分别编码错构瘤蛋白和马铃薯球蛋白，这两种蛋白可在细胞中形成复合物，通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信号通路调整细胞的生长，抑制细胞增殖。当基因发生突变时，会造成编码产物异常，抑制细胞增殖的作用减弱或消失，细胞过度增殖形成错构瘤，从而产生相应的症状和体征[4～6]。本例为4月龄婴儿，发育迟缓，反复抽搐发作，皮肤见多处色素脱失斑，脑电图高度失律，脑白质内和室管膜下多发结节，伴多囊肾，临床表现较典型，首先想到TSC，后经基因检测证实为TSC2基因杂合缺失变异导致的TSC(2型)。临床上大部分患儿表现不典型或表现轻微，这就需要借助于基因检查来明确诊断或鉴别诊断。但值得注意的是，目前仍有10%～25%的TSC患者检测不到致病基因，只能依靠临床表现诊断[3]。

新生儿TSC临床表现不典型，最常见的是皮肤改变，包括色素脱失斑、鲨鱼皮样斑、血管纤维瘤3种，其中色素脱失斑为最多见类型。心脏横纹肌瘤多在胎儿期被发现，也是生后就诊的原因之一。抽搐表现较少，其他表现更少，因此新生儿TSC容易漏诊或误诊[7]。陈湘湘等[8]总结分析6月龄以内婴儿TSC的临床特征，发现所有患儿头部MRI均可见多发性室管膜下结节，大部分同时合并脑皮质结节。以癫痫表现最多，其次为视网膜错构瘤、皮肤色素脱失斑、心脏横纹肌瘤、颜面部纤维瘤。梅道启等[1]对30例儿童TSC临床特点进行分析，共发现12种临床表现，其中以癫痫、智力低下、面部血管纤维瘤发生率最高。张林妹等[9]对105例小于18岁的TSC病例总结分析发现，色素脱失斑、癫痫发生率最高，肾脏病变发生率最低。国外学者Northrup等[3]也对TSC各器官病变的发生率做了统计，中枢神经系统病变包括：脑皮质发育不良90%，室管膜下结节65%～75%，室管膜下巨细胞星形细胞瘤5%～15%。本例患儿无抽搐家族史，母亲孕期体健，产检各项指标均未发现异常，故无法在胎儿期发现患TSC的风险。有文献报道，产前存在心脏横纹肌瘤的胎儿患TSC的风险为75%～80%，且多发性心脏横纹肌瘤的风险更高[4]。但该患儿病变未累及到心脏，所以不能在胎儿期做出预判。患儿皮肤多处色素脱失斑很容易在新生儿期被发现，但未引起家长和新生儿大夫的重视，未能及时就诊和诊断。住院后通过完善各项检查，发现患儿存在多器官系统受累，并且存在少见的肾囊肿病变。

TSC虽属于基因遗传病，但其散发病例数约占到2/3，提示其致病基因的自发突变率非常高。到目前为止，共发现了1117个TSC1基因突变位点和3221个TSC2基因突变位点，几乎涵盖了二者所有的外显子。TSC1和TSC2基因的致病突变类型多样，包括移码突变、无义突变、错义突变、剪切突变、缺失或插入，但二者均不存在突变热点[3，10]。TSC2基因包含的外显子较TSC1基因多，随机发生致病突变的概率高，二者的突变比例约为3：1，故TSC2基因突变可引起更加严重的临床表现[11]。通过对本例患儿及其父母进行基因检测，仅发现患儿TSC2基因区域存在大片段缺失变异，其父母无基因变异，提示该患儿属于基因自发突变发病。因患儿基因缺失片段包含31个外显子，故编码蛋白严重异常，会导致严重的临床表型。该患儿起病年龄早，生长发育迟缓，反复抽搐，病变累及到皮肤、中枢神经系统、肾脏、肺脏，口服抗癫痫药物治疗效果不佳，临床表型严重，与基因检测结果相符。Farach等[12]对92个TSC婴儿进行基因检测，发现63个存在TSC2基因变异，13个存在TSC1基因变异，16个未发现相关变异基因，基因总突变率为82.6%。其中TSC1基因变异包括移码突变(50%)、无义突变(42%)、剪切突变(8%)。TSC2基因变异包括移码突变(28%)、无义突变(23%)、错义突变(23%)、剪切突变(14%)、缺失(12%)，可见缺失变异最少见。Boronat等[13]对280个TSC患者进行基因检测，160个发生TSC2基因变异，78个发生TSC1基因变异，42个未发现相关变异基因，基因总突变率为85.0%。国外研究中的基因突变率及突变类型与国内大致相同，但各突变类型所占比例存在一定差异[1，9]，推测这可能与种族差异有关，或与国内缺乏大样本病例分析有关，希望通过深入研究分析来明确。

基于TSC患儿中癫痫发病率最高，对患儿影响最大，临床上的治疗方法主要有早期应用抗癫痫药物、mTOR抑制剂、生酮饮食、手术、迷走神经刺激术等。这些方法可有效控制癫痫发作，降低智力低下、癫痫性脑病、自闭症的发生率。mTOR抑制剂(如雷帕霉素)及其衍生物(依维莫司)通过阻止mTOR复合体1的激活和下游信号传导来发挥作用，是基于TSC发病机制的治疗药物，已被证实长期治疗TSC有一定的安全性，不良反应较小。在抗癫痫药物应用的基础上，联合应用mTOR抑制剂能缩小室管膜下星形细胞瘤和血管平滑肌脂肪瘤的体积，可改善患儿的临床症状[14]。根据最新证据，应考虑制定新的治疗指南，支持尽早启动mTOR抑制剂治疗，控制肾血管肌脂瘤，保护肾脏功能，防止未来严重并发症的发生[15]。本例患儿已口服抗癫痫药物，但仍不能很好的控制抽搐发作，并且患儿存在多器官系统受累，建议加用mTOR抑制剂治疗，家长未同意，经过2 m的随访，发现患儿病情无明显好转。

TSC的发病率相对较低，在临床工作中很容易被漏诊或误诊，特别是临床表现不典型的患儿。通过该病例，临床医生应提高针对TSC的诊断意识，对于发现心脏横纹肌瘤的胎儿、存在多处皮肤病变的新生儿、反复抽搐发作或智力低下的的婴幼儿，应进行全面的体格检查和完善辅助检查，尽早行基因检测，结合临床表现明确诊断。该疾病的主要治疗药物是抗癫痫药和mTOR抑制剂，并推荐尽早启动mTOR抑制剂的治疗，改善预后。