范伏元教授从肝论治类风湿关节炎继发肺间质病变经验*

沈 枭，何凌林，欧慧萍，李 妲

（1.湖南中医药大学，湖南 长沙410208；2.湖南中医药高等专科学校，湖南 株洲412012；3.湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙410007）

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种全身炎症性疾病，会导致软骨和骨发生进行性、对称性和侵蚀性破坏[1]。虽然其主要侵犯关节，但也具有许多如皮下结节形成、血管炎等关节外表现。间质性肺病（interstitial lung diseases，ILD）为RA常见关节外表现之一，是指一类以肺间质不同程度的炎症和纤维化为特征的疾病[2]。相关临床研究显示，RA患者终生患ILD的风险为6%～15%[3-5]，2%～10%的RA患者可出现具有临床意义的RA-ILD[6-10]，合并有ILD的RA患者死亡风险比没有ILD的RA患者高2～10倍[11]。

范伏元教授为湖南省名中医，全国优秀中医临床人才，博士研究生导师，中国中西医结合学会呼吸病分会肺间质病变学组副组长，中华民族医药学会风湿病分会常务理事。范伏元教授从事中医药治疗肺病及风湿病三十余年，积累了丰富的临床经验[12-14]。笔者有幸侍师随诊，受益颇多。范伏元教授发现只有少部分RA-ILD患者以ILD为首发表现，多数患者是在RA病程中继发了ILD。根据这一发病特点，范伏元教授总结认为RA-ILD患者存在肝失疏泄、久病致瘀、久病致郁等病机，提出了从肝论治RA-ILD的治疗思想。在兼顾类风湿关节炎病机的同时，范伏元教授采用疏肝行气、行气活血、疏肝解郁等治法，在临床上取得了良好的疗效。现将其从肝论治RA-ILD的经验介绍如下。

1 中医对RA-ILD的基本认识

RA-ILD归属于中医学“肺痹”“肺痿”等范畴，病机关键为虚、痰、瘀，病性属虚实错杂，两者无法截然分开。而“肺痹”和“肺痿”分别对应了RA-ILD不同阶段的病理特点，即初期以“肺痹”为主，偏于邪实；晚期以“肺痿”为主，偏于本虚。两者在一定条件下可互相转化[12]。

RA-ILD早期虽有肺气虚，但气虚之状并不明显，而是以痰、瘀的表现为主。《内经》云：“邪之所凑，其气必虚”，“气虚者，肺虚也”。肺气一虚，卫表不固，易感风、寒、湿等邪气。而“邪客于皮则腠理开，开则邪入客于络脉，络脉满则注于经脉，经脉满则入舍于府藏也”。邪气侵犯人体，客于经脉则关节肿痛，舍于脏腑则内传于肺，发为“肺痹”，为RA-ILD早期发病之基础。在此基础上，由于“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”，气虚推动无力，使得血停成瘀，饮停成痰。痰可阻滞气机，瘀亦可妨碍津液运行，两者共同作用加剧了肺络不通，终至痰瘀互结为患。

RA-ILD晚期，气虚推动无力而成痰成瘀，瘀又阻气机，阻于百脉，导致脏腑失其所养，进一步加重气虚。各病理因素相互影响，如环无端。最终，患者出现终日气促，端坐呼吸等一派气虚之象，此时病机则转化为本虚标实。

2 病因病机

2.1 肝失疏泄 范伏元教授认为，肝失疏泄是RA-ILD的发病基础。RA-ILD虽为RA的关节外表现，然而继发于RA，属于RA疾病进程的一部分，不可忽略其基本病机。RA起病之初主要侵犯关节，表现为晨僵、关节炎等，即中医之“尪痹”，其病机为风、寒、湿等邪气滞留筋脉，引起关节、肌肉、经络闭阻。《素问·痿论篇》云：“肝主身之筋膜。”《本草求真》亦云：“肝充则筋健，屈伸利。”邪气滞留筋脉，则肝气受阻。而《格致余论·阳有余阴不足论》曰：“司疏泄者肝也”，《读医随笔》曰：“胆木春升，余气从之，故凡脏腑十二经之气化，皆必借肝胆之气化以鼓舞之，始能调畅而不病。”肝有疏通、畅达全身气机的作用。肝气疏泄功能正常，则气机调达，全身气血津液运行畅达有序。因此，范伏元教授认为RA起病之初，邪气滞留筋脉，经络闭塞，先使肝气失于疏泄。

《沈氏尊生书》曰：“一阳发生之气起于厥阴，而一身上下，其气无所不乘，肝和则生气，发育万物，为诸脏之生化，若衰与亢，则能为诸脏之残贼。”肝主疏泄，肝气一旦失疏，全身气机运行不畅，《素问·刺禁论篇》曰：“肝生于左，肺藏于右，左主升而右主降。”叶天士又云：“人身气机合乎天地自然，肝从左而升，肺从右而降，升降得宜，则气机舒展。”肺气主肃降，肝气主升发，肺与肝一降一升，为全身气机升降宣发之枢纽，也是维持气机平衡之关键。肝肺两脏的气机在正常人体中相互协调、互相制约，不论肝升太过或肺降不及皆会使得气机失调而发生逆乱[15]，因此，若肝气失疏，气机不畅，肺气首当其冲。

此外，张锡纯在《医学衷中参西录》中指出人的元气“根基于肾，萌芽于肝，培养于脾，积贮于胸中为大气，以斡旋全身”，“为大气之根本”。RA-ILD患者之气虚实为胸中之宗气亏虚，其根在肾，其萌芽在肝。肝气生发之性受遏，即为肺气亏虚之始[16]。也在此基础上，范伏元教授提出了肺气失宣致痹、营卫失和致痹和肺经受邪致痹的思想[14]，认为RA早期病机与肺关系密切。

因此，RA早期，风寒湿邪困阻筋脉，肝主筋，主疏泄，气机为邪气所阻，则出现关节麻木疼痛，屈伸不利之象，而肝肺之气一升一降，为全身之枢纽，肝失疏泄，则肺气不行，日久则伤于肺之气血，即为RA-ILD的发病基础。

2.2 久病致瘀 范伏元教授认为，久病致瘀是RA-ILD病情进展的关键因素。《景岳全书》有言：“血必由气，气行则血行。”RA-ILD存在肝失疏泄所致的气机不畅的基础，日久必有血行不畅之病机，正如《素问·痹论篇》所云：“病久入深，营卫之行涩，经络失疏故不通。”范伏元教授提出慢性疾病病久可致营卫运行稽迟，经络失于疏泄而成瘀。《血证论》：“瘀血内蓄可使久病缠绵不愈”。一旦肝失疏泄，则致气血津液输布失常，气滞、血瘀、痰凝由是而生。“瘀血乘肺，咳逆喘促”，“人身气道，不可有壅滞，内有瘀血则阻碍气道不得升降，是以壅而为咳”。由此可见，瘀血既成，痹阻肺络，妨碍气机运行，则病进，可见咳嗽、喘促等症。同时，瘀血痰凝不仅使得病情出现症状上的改变和进展，更是进一步阻滞了气机，互为因果。而《医宗金鉴》云：“恶血留内，则不分何经，皆以肝为主。”“盖肝主血也，故败血凝滞，从其所属，必归于肝。”肝主藏血，主疏泄，瘀血既成，则必责之于肝。范伏元教授认为，肝失疏泄为RA-ILD的发病基础，而其日久所致的久病致瘀又是病情进展的关键。临床中医证候学研究亦证实了这一观点，研究显示约有27.8%的RA-ILD患者属于痰瘀痹阻证，且此证型患者咳嗽、气促等症状及胸部CT表现均较其他证型患者更为严重[17]。

2.3 久病致郁 范伏元教授通过长期临证总结认为，久病致郁是RA-ILD患者的病理特征，是影响RA-ILD治疗效果的重要机制。“久病致郁”一方面表明RA-ILD患者存在气机郁滞，另一方面表明患者常兼有不同程度的抑郁状态。RA-ILD病程较长，病情迁延难愈，患者承受了经济和精神的双重负担。疾病所致的关节疼痛、畸形不仅影响患者的社会生活，对于其心理状态也有较大的影响[18]。

目前已有大量临床研究证实RA患者抑郁症发生率明显升高。荟萃分析显示，RA患者抑郁症的患病率为38.8%，重度抑郁症的患病率为16.8%[19]。抑郁状态本身也常加重RA患者关节疼痛及疾病活动，降低其治疗的依从性，进而降低RA患者的生活质量及预后，甚至提高RA患者的自杀率及死亡率。在使用抗肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）治疗的RA患者中，持续抑郁的患者往往对抗TNF治疗的反应较差，DAS28评分的降低幅度较小[20]。

《柳州医话》云：“七情之病，必由肝起”，肝通过疏泄以调畅气机，并可借此调节人的精神情志活动。郁证“为七情不舒，遂成郁结，既郁之久,变病多端”。肝失疏泄，则情志难调，郁郁不舒，而肝本身具有“喜条达，恶抑郁”之特性，郁结则使本失疏泄之肝气更难条达，又《类证洽裁·郁证》曰：“七情内起之郁，始而伤气，继必及血”。范伏元教授认为郁证日久，不仅伤人性情，更能加重病情，因此成为影响RA-ILD治疗效果的重要因素，而肝在其中同样扮演着主要角色。

3 从肝论治

3.1 疏肝行气RA-ILD早期，以咳嗽，痰少质黏，喘息气促，胁肋胀痛，急躁易怒，口苦等为主症者，其病机为肺气亏虚，肝气郁结。肝疏泄失常，上逆犯肺，影响肺的肃降。治疗当以疏肝解郁、理气化痰为法，范伏元教授临床上常以柴芩温胆汤、柴胡疏肝散或丹栀逍遥散加减，药用柴胡、青皮、枳实、香附等。若肝气郁久而化热者，可酌加青黛、黄芩、牡丹皮、栀子等药以清肝热；若咳嗽、气喘较甚者，可酌加杏仁、紫苏子、莱菔子等药以降肺平喘；若气虚之象明显，可酌加白参、黄芪等药以补益肺气。肝气得疏，肺气宣降功能恢复正常，则咳嗽自减；气血津液随之而流转，则痰自化。

3.2 活血化瘀《普济方》谓：“人之一身不离气血，凡病经多日治疗不痊，须为之调血。”随着病情进展，RA-ILD患者瘀血累积日久终成病机之关键。患者以喘息气促，胸闷胸痛，心慌心悸，口唇紫绀，爪甲青紫，舌紫暗，有瘀斑等为主症者，其病机为肺气亏虚，痰瘀痹阻。“气为血之帅，血为气之母”，范伏元教授认为行血必先行气，在治疗上当以补益肺气，行气活血为法，方以归芪补肺汤加减，药用黄芪、白参、红景天、当归、橘络、桃仁、丹参、红花等。血瘀较甚者，可酌情合用血府逐瘀汤活血化瘀；痰热明显者，可予浙贝母、桑白皮、前胡、瓜蒌等药清化痰热。

3.3 疏肝解郁 抑郁状态是RA的常见并发症，其本身会导致患者症状加重，降低患者治疗依从性和治疗效果。郁证多责之于肝，肝体阴用阳，性喜条达，最忌抑郁。范伏元教授在临床上遇到存在抑郁状态的RA-ILD患者，一方面用药酌情加合欢皮、佛手、郁金、香附等疏肝解郁之品，调畅气机，疏肝解郁；另一方面，范伏元教授尤为重视患者的心理疏导。对于此类患者，范伏元教授常会向患者详细解释治疗方案，帮助患者建立治疗信心，提高治疗的依从性。

4 验案举隅

患者，女，45岁。2019年10月17日初诊，主诉：双手指间关节疼痛18年余。患者18年前无明显诱因出现右手中指近端指间关节，左手中指及无名指指间关节疼痛，反复多次于当地医院及中医诊所就诊，明确诊断为类风湿关节炎继发肺间质病变，服用甲泼尼龙片、甲氨蝶呤及中药等治疗，但仍反复发作。现症见：右手中指近端指间关节，左手中指及无名指指间关节肿胀疼痛，伴有晨僵，咳嗽，咳少量白黏痰，气短，活动后加重，神疲乏力，腹胀，嗳气频频，口干口苦，纳欠佳，夜寐欠安，多梦，小便可，大便每日2～3次，稍溏，舌红，苔薄黄，脉弦细。肺功能显示，FVC：63.6%预计值，FEV1/FVC：84.9%，肺一氧化碳弥散量：53.2%预计值。西医诊断：类风湿关节炎继发肺间质病变。中医诊断：肺痹，辨证：肝气郁滞，痰瘀痹阻。治以疏肝行气，化痰散瘀为法，方用柴芩温胆汤加减。处方：柴胡10 g，黄芩10 g，竹茹10 g，枳实10 g，法半夏10 g，陈皮10 g，茯苓15 g，浙贝母10 g，桔梗10 g，丹参10 g，红景天10 g，郁金10 g，桑白皮10 g，橘络5 g，甘草3 g，14剂，水煎服，1剂/d。

2诊：2019年11月5日，患者诉双手关节疼痛较前缓解，仍有晨僵，咳嗽、气短稍好转，活动后加重，乏力、腹胀减轻，仍口干口苦，纳寐尚可，二便调。肝气稍疏，肝火稍旺，佐以清肝之品。处方：柴胡10 g，黄芩10 g，竹茹10 g，枳实10 g，法半夏10 g，茯苓15 g，牡丹皮10 g，栀子10 g，浙贝母10 g，桔梗10 g，丹参10 g，红景天10 g，郁金10 g，桑白皮10 g，橘络5 g，甘草3 g，14剂，水煎服，1剂/d。

3诊：2019年11月19日，患者诉双手关节疼痛显著缓解，无晨僵，咳嗽、气短、口干口苦较前缓解，纳寐尚可，二便调。继续上方加减服用半年，病情稳定。

2020年5月12日复查肺功能，FVC：69.5%预计值，FEV1/FVC：85.6%，肺一氧化碳弥散量：64.7%预计值。

按语：患者RA病程长达18年，经治疗症状仍反复加重并继发了肺间质病变。患者目前为肺痹，其病机偏于邪实而气虚之象尚不显著。患者肝失疏泄，肝气郁滞，痰瘀痹阻关节、肺络，故初诊治以疏肝行气，化痰散瘀为法，方用柴芩温胆汤加减。方中丹参、红景天活血散瘀，浙贝母、桑白皮清热化痰，郁金活血止痛，行气解郁，橘络通络，化痰止咳。2诊时患者气滞之象减轻，但肝火未清，故去陈皮，加牡丹皮、栀子清肝火。

5 小 结

类风湿关节炎是临床最常见的结缔组织病，其继发的肺间质病变是RA患者的主要死因之一。中医治疗RA及其继发的ILD有确切的疗效，可通过中药熏洗、中药药浴、中药外敷、中药内服、针药结合等形式改善患者症状，提高患者生活质量[21-22]。中医对RA-ILD的基本认识往往从肺痹、肺痿入手，认为两者对应着RA-ILD的两个不同阶段，其基本病机为风、寒、湿等邪气滞留筋脉、关节、肌肉，经络闭阻，进而有肺气虚与痰瘀的互为因果。在此基础上，范伏元教授认为RA-ILD属于RA疾病进程的一部分，不可忽略其基本病机，RA早期风寒湿邪困阻筋脉，而肝主筋，主疏泄，与肺气一升一降。肝气为邪所困，失于疏泄，则肺气不行，日久伤于肺之气血，成为RA-ILD的发病基础，而肝主藏血与疏泄，气机受阻，日久则血必难行，发为瘀血，成为RA-ILD疾病进展的关键。与此同时，肝失疏泄还能引起情志的不畅，郁证的出现不仅加重患者负担，更会加重病情，成为影响治疗效果的重要因素。因此，范伏元教授认为在RA-ILD的治疗中应注重从肝论治，通过疏肝行气、活血化瘀、疏肝解郁等治法，以期延缓疾病进程，提高患者生活质量。