上皮性卵巢癌维持治疗的研究进展

赵琦 尹香花大连医科大学第二临床医学院妇产科，辽宁 6044；苏北人民医院妇产科，扬州 500

卵巢癌是妇科恶性肿瘤中最致命的一种［1］。根据世界卫生组织的数据，每年估计共有23万例患者被确诊为卵巢癌，并有14万例患者死于此病［2］。在卵巢癌中有85%～90%起源于卵巢上皮组织，即上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）［3］。由于EOC没有癌症特异的相关症状，没有较宫颈癌等较为早期的筛查与检测方法，因此约75%的女性直至晚期才接受治疗。在临床上，尽管我们前期采取了积极的手术和化疗相结合的治疗方式，大多数晚期EOC妇女还是会经历疾病的复发。

为了帮助患者延长无进展生存期和总生存期的时间，出现了维持治疗的概念。使用有效和耐受性良好的抗肿瘤药物维持疗法来巩固和延长对铂类化疗的肿瘤反应；这种疗法能够延缓癌症进展，并推迟随后化疗的开始。维持治疗通常被定义为卵巢癌患者在接受肿瘤细胞减灭术或一定疗程化疗后得到临床缓解后，继续延长药物治疗，使患者能够获得更好预后的治疗方法［4］。

为了充分评估一种新的治疗方法，必须知道对整体生存和无进展生存的影响，以及维持治疗的应用能否缓解癌症的相关症状，保证患者生活质量和提高5年生存率。目前维持治疗有3种策略：⑴抗血管生成维持治疗，如患者原有的化疗方案中已包含贝伐珠单抗，则继续用其作为后期的维持治疗；⑵换药维持治疗，是一种新的治疗计划，多为在患者接受4～6个周期铂类药物化疗后使用一种新的药物，如聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（polyadenosine diphosphate ribose polymerase inhibitors，PARPi）［5］；⑶药物组合维持治疗，对于一线化疗接受含抗血管生成药物治疗并获得缓解的患者，可联合PARPi进行维持治疗。因为大多数患者最终会发展为进行性疾病，所以建议患者延长治疗，直至复发或出现严重的不良反应才停药。

1 抗血管生成药物

在肿瘤的发生过程中，肿瘤微环境起到了重要的作用，肿瘤细胞在这一微环境中完成血管生成、基质浸润以及远处转移。新生血管的营养供应成为肿瘤不断生长的必要支持。这一认识为通过靶向肿瘤微环境中的重要分子来抵抗癌变奠定了基础。早在20世纪70年代，人们便发现靶向治疗可以破坏肿瘤中已生成的血管并抑制新生肿瘤血管的形成［6］。利用抗血管生成药物可间接作用于肿瘤微环境这一特点，联合传统直接作用于肿瘤细胞的化疗药物，从而达到更为有效的治疗目的。目前，只有贝伐珠单抗作为抗血管生成药物被批准用于治疗EOC。

1.1 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗是一种抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）重组人源化单克隆免疫球蛋白G抗体。其与内源性的VEGF竞争性结合VEGF受体，从而抑制肿瘤血管内皮细胞进行有丝分裂，使新生血管生成减少，从而发挥抑制肿瘤生长和传播的作用。2004年，它成为美国食品药品监督管理局首个获得临床批准的血管生成抑制剂。GOG-0218试验中显示，使用贝伐珠单抗必须在化疗后继续进行贝伐珠单抗的维持治疗，从而延缓疾病进展［7］。ICON7试验研究表明，同时使用贝伐珠单抗与5或6个周期铂基化疗后并继续使用贝伐珠单抗12个周期可使无进展生存期延长约2.0个月。因此，GOG-0218和ICON7试验表明，标准化疗后使用贝伐珠单抗维持可延长晚期上皮性卵巢癌患者中位无进展生存期，而未见明显总生存期改善［8］。然而，在ICON7亚组分析中，贝伐珠单抗治疗复发高风险的妇女，无进展生存期和总生存期的益处要大得多（分别改善3.6个月和7.8个月）。结合GOG-0218的结果，对照组与贝伐珠单抗起始组之间无进展生存期差异无统计学意义，这些结果表明只有通过延长贝伐珠单抗治疗才能实现，即为超出了一线化疗后的维持治疗。临床上通常将复发性EOC妇女分为2类：⑴铂敏感患者，即从最后一次铂类化疗到复发的时间内保持至少6个月反应的患者；⑵耐铂患者，即无铂间隔不到6个月即复发的患者［9］。在OCEANS研究中（吉西他滨+卡铂联合贝伐珠单抗），评估铂敏感的复发性EOC中在化疗与维持治疗中同时使用贝伐珠单抗的有效性与安全性，目的是比较贝伐珠单抗在吉西他滨和卡铂6～10个周期的有效性和安全性，并将贝伐单抗单药治疗延伸到疾病进展；这项研究对比安慰剂组的患者，贝伐珠单抗治疗组的患者无进展生存期更长；然而，仍未见总生存期显著延长［10］。在GOG-0213研究中（紫杉醇+卡铂联合贝伐珠单抗），观察铂敏感EOC患者采取卡铂和紫杉醇化疗伴或不伴贝伐珠单抗（15 mg/kg）联用的疗效和安全性，然后继续贝伐珠单抗维持治疗，直到疾病进展或不良反应严重［11］。在以上所有贝伐珠单抗研究中，除典型相关化疗方案的不良反应外，还观察到更频繁的额外不良反应，例如高血压、出血、血栓、蛋白尿、胃肠壁破裂及穿孔等。

1.2 帕唑帕尼 帕唑帕尼可抑制VEGF、血小板衍生的生长因子受体α和β以及造血干细胞因子受体，是一种具有抗癌活性的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。AGO-OVAR16研究评估了对Ⅱ～Ⅳ期EOC患者以帕唑帕尼800.0 mg单药作为维持治疗的有效性和安全性，尽管帕唑帕尼组无进展生存期比安慰剂组延长，但两组总生存期差异无统计学意义［12］；帕唑帕尼组不良反应发生率为26%，明显高于安慰剂组的11%；最常见的不良反应是高血压、腹泻、恶心、头痛、疲劳和中性粒细胞减少。在近一半的治疗人群中记录了2级或更高毒性的高血压，导致减少药物剂量或永久停药。中性白细胞减少症的发生率也比先前在其他类型的癌症治疗环境中帕唑帕尼的试验所预期的要高。目前，帕唑帕尼在欧盟作为维持治疗的申请已被撤消。也有证据表明，帕唑帕尼可能对亚洲女性的疗效较差［13］。

1.3 尼达尼布 尼达尼布是VEGF和血小板衍生生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂，可阻断血管内皮生长因子1、2、3受体，血小板衍生生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体1、2、3。这些受体在肿瘤存活和转移中起着至关重要的作用［14］。AGO-OVAR 12研究评估了尼达尼布在ⅡB～Ⅳ期EOC患者中的应用。在对患者进行肿瘤细胞减灭术后，采取卡铂和紫杉醇标准化疗联合尼达尼布或安慰剂维持治疗；治疗组平均无进展生存期仅改善了1个月，未显示出明显的总生存期获益，并且出现较为严重的胃肠道不良反应。

1.4 西地尼布 西地尼布是一种对血管内皮生长因子1、2、3受体都有活性的抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂。ICON6试验研究铂敏感型复发性EOC中。西地尼布并没有显著改善无进展生存期和总生存期，并且其严重的不良反应（频繁腹泻、中性粒细胞减少、高血压、声音变化和甲状腺功能减退等）是最常见的停用原因［15］。

2 PARPi

近年来，PARPi治疗EOC得到了人们最为广泛的关注。PARPi可阻碍损伤的单链DNA修复，使得DNA双链断裂，从而导致肿瘤细胞死亡，这一概念通常被称为合成致死性。PARPi对于BRCA基因突变（胚系或体系突变）的EOC患者有着更加显著的疗效［16］。目前国际上PARPi（奥拉帕利、尼拉帕利、鲁卡帕利）已经获得美国食品药品监督管理局和欧洲医学协会的批准，用于EOC患者的维持治疗［17］。

2.1 奥拉帕利 奥拉帕利是第一种被美国食品药品监督管理局批准用于临床的PARPi，用于患有已知或怀疑种系BRCA突变的晚期EOC患者的治疗［18］。此后欧洲医学协会授权奥拉帕利用于复发性EOC患者的单药维持治疗。已报道的研究评估了奥拉帕利对铂敏感的复发性高级别浆液性卵巢癌患者的疗效和安全性。其中BRCA突变患者在使用奥拉帕利后无进展生存期获益最明显，与安慰剂相比，患有BRCA突变的EOC患者中位无进展生存期较长（11.2个月比4.3个月）［19］。SOLO-2是在铂敏感的BRCA突变复发性EOC患者的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验。在SOLO-2中，与安慰剂组EOC患者5.5个月的中位无进展生存期相比，奥拉帕利治疗组的无进展生存期可长达19.1个月［20］。中国国家药品监督管理局于2019年批准奥拉帕利作为一线维持治疗药物，用于BRCA基因突变的晚期EOC患者。

2.2 尼拉帕利 尼拉帕利在研究中显示，其可在肿瘤中诱导合成致死性物质［21］。临床研究表明，在不考虑患者BRCA突变或同源重组缺陷的情况下，尼拉帕利均可显著改善铂敏感型复发性EOC患者的无进展生存期，并且其疗效在BRCA突变患者中最高。尼拉帕利于2017年获得了美国食品药品监督管理局批准，用于接受CR或PR铂类化疗的复发性EOC患者的维持治疗［22］。尼拉帕利的批准是基于随机第3阶段ENGOT-OV16研究的结果，与安慰剂组患者的无进展生存期（5.5个月）相比，尼拉帕利组患者的无进展生存期（21.0个月）有显著改善。在同时使用尼拉帕利的条件下，gBRCA突变的患者无进展生存期为9.3个月，而没有gBRCA突变的患者为3.9个月［23］。一项全球多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床PRIMA研究结果显示，同源重组缺陷阳性（含BRCA突变和野生型）和BRCA突变的患者使用尼拉帕利的获益差异无统计学意义。同源重组缺陷阴性患者的预计总生存期获益更多，预计可以降低49%的疾病死亡风险。并且PRIMA研究入组的都是高复发风险的EOC患者，都显示出良好的疗效［24］。根据PRIMA研究的结果，在2020版NCCN指南中，推荐在未接受过贝伐珠单抗治疗且BRCA突变和BRCA野生型或未知的患者中可使用尼拉帕利作为一线维持治疗，以及在已接受一线化疗联合贝伐珠单抗治疗且BRCA 1/2突变的患者中的单药维持治疗。此外，尼拉帕利用于一线维持治疗晚期卵巢癌的新适应证在中国的申请也已被受理。

2.3 鲁卡帕利 鲁卡帕利是一种口服的PARP-1、2、3受体抑制剂。2016年美国食品药品监督管理局批准了鲁卡帕利作为单一疗法用于EOC患者的维持治疗，用于治疗已接受过2种或2种以上化学疗法治疗且与BRCA突变（gBRCA或sBRCA突变）相关的晚期EOC患者。ARIEL3试验评估鲁卡帕利用作维持疗法。铂敏感型高级别浆液性或子宫内膜样EOC患者接受至少2种先前的铂类化疗方案，随机接受鲁卡帕利600.0 mg bid或安慰剂作为对铂类化疗反应后的维持治疗［25］。这些研究表明，鲁卡帕利是对以铂为基础的化疗作出反应的EOC患者的有效维持治疗。

基因检测对维持治疗的意义BRCA抑癌基因包括BRCA1和BRCA2，对同源重组DNA双链断裂的修复至关重要，其突变存在两种发生机制：胚系突变与体细胞突变。这些基因的突变导致DNA修复缺陷，最终导致癌症的发生或进展。与铂耐药型EOC相比，铂敏感型EOC患者中BRCA基因的遗传突变发生率更高，这些患者对治疗的反应更好，并且比没有突变的女性具有更大的生存获益。然而，在中国，常规BRCA基因测试和基于BRCA的治疗决策仍处于起步阶段，还未得到广泛应用。

BRCA突变是EOC中第1个基因型预测标记，可用于选择最有可能从PARPi中受益的患者。现在，BRCA检测已成为评估女性卵巢癌的有效方法，而同源重组缺陷检测正被用于非BRCA突变的卵巢癌患者使用PARPi的评估［26］。据估计，高达20%的浆液性卵巢癌女性具有胚系或体细胞BRCA突变［27］。相比之下，暂时没有较为精确评估EOC患者使用贝伐珠单抗受益的相关分子标志物［28］。

PARPi不良反应的防治 目前批准用于维持治疗的3种PARPi都显示出令人鼓舞的无进展生存期效益，但疲劳、血液学毒性与胃肠道毒性一直是与PARPi治疗相关的主要不良反应。采用靶向维持治疗的治疗剂量与不良事件的发生率增加相关，若患者用药后出现恶心、呕吐、腹泻、疲劳和高血压等反应，需要减少药物的剂量或中止药物的使用。虽然目前对相应不良反应没有标准的管理策略，但我们可以通过针对患者的相应不良症状采取个性化管理，出现疲劳症状的患者可以保持健康的饮食、合理的休息以及适当的运动。使用奥拉帕利的患者，恶心呕吐症状普遍在用药的首月发生，其相对严重程度分别稳定在大约6.0个月和9.0个月。如果恶心呕吐严重程度为1级或以上，建议在使用奥拉帕利前30 min可以给予甲氧氯普胺（胃复安）10.0 mg，或其他抗吐剂。如果呕吐不得缓解，可以考虑降低奥拉帕利剂量［29］。使用尼拉帕利的患者可以通过睡前给药的方式来缓解患者的恶心症状。如果患者用药后出现贫血，且血红蛋白低于8.0 mg/dL，3种PARPi均应中断原剂量给药，甚至停用PARPi，如有需要，应立即输血治疗。若血红蛋白恢复至10.0 mg/dL，可以考虑减少剂量。PARPi最严重的不良反应是骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病。因此，建议在整个治疗期间，应监测患者的血液系统有无异常。对第1年使用尼拉帕利的患者，应每月监测心率、血压，此后应定期监测，心血管疾病患者在服用尼拉帕利时应密切监测，出现高血压等症状应及时调整尼拉帕利的剂量以及服用降压药物。

结论与未来展望对于卵巢癌而言，即使我们积极治疗，但是复发几乎是不可避免的，复发的时间直接影响到后续的治疗。考虑到这一点，第2和第3线治疗之间的时间并不是只是一个重要的预后指标，但也是一个潜在的行动机会，以延缓疾病的进展，改善患者的生活质量。虽然抗血管生成药物和PARPi已成功证明在复发性疾病环境中可以改善无进展生存期，但因为总生存期的获益并没有得到明确的证实，以及后续可能出现的不良反应，这些药物使用的优缺点仍处于争论中［30］。

为了提供更为有效的复发性EOC维持治疗，我们应进行个性化的癌症治疗研究。一方面，我们可以通过检测患者的基因突变情况，精准地选择适合的杀死或抑制肿瘤细胞的药物。另一方面，除了保证维持治疗的疗效及患者生活质量外，还要避免耐药性，这可以研究药物耐药的机制和预测其生物标志，了解引起癌症耐药的异质性和可塑性，从而能够延迟或预防耐药表型的出现，或通过优化多种药物组合方案的疗法，将具有协同抗肿瘤作用的药物相联合，使其疗效优于单药疗法的同时确定组合药物的靶向耐药机制。如果这些问题得以解决，维持治疗未来可能会给更多EOC患者带来更好的治疗效果。