那屈肝素钙引起多例转氨酶升高原因分析及干预

毕婷婷 邱小雯 盛飞凤 肖大立

广东省妇幼保健院药学部，广州 511400

药品不良反应在药物治疗过程中难以避免，当用药品种较多时，临床医师有时难以判断引起不良反应的药物，当出现不良反应时多采取对症处理，对如何防止不良反应的发生、发展可能未足够重视，因此需要临床药师积极参与药品不良反应的分析，并且制定有效、可行的防治措施。2018年本院妇科肿瘤组医师发现妇科恶性肿瘤部分患者术后出现转氨酶升高，请临床药学科调查原因并提防治对策，现将具体情况总结如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2018年9月至12月本院妇科肿瘤组手术患者术前术后肝功能监测数据，对术前肝功能正常而术后转氨酶明显升高患者的用药情况进行分析，查找引起转氨酶升高的可疑药物，进行不良反应与药物的关联性分析。2018年9月至12月妇科恶性肿瘤手术患者共63例，患者年龄为（49.90±7.76）岁，体质量为（56.20±7.11）kg，其中49例为宫颈癌，11例为子宫内膜癌，3例为卵巢癌。

1.2 方法

1.2.1 不良反应的判断 按照国家食品药品监督管理总局药品不良反应监测中心的不良反应判断方法中的5条标准进行不良反应与药物的关联性分析［1］。

1.2.2 药学干预对策 临床药师认为那屈肝素钙注射液是引起转氨酶升高的主要药物。提出了以下药学干预对策：（1）调整初始给药方案，建议预防血栓的初始给药方案为0.4 ml，皮下注射，每12 h 1次；调整为0.4 ml，皮下注射，每天1次。（2）建议根据深静脉血栓形成高危评分表（Caprini评分法）对患者进行评分，确定预防用药的疗程。（3）建议使用那屈肝素钙注射液4～5 d复查肝功能。（4）如出现转氨酶升高，先给予护肝药物如多烯磷脂酰胆碱。如转氨酶升高严重而护肝治疗效果不明显或出现严重肝功能损害，可考虑换用磺达肝癸钠或小剂量阿司匹林。

1.2.3 统计学方法 采用SPSS 23.0软件进行统计分析，采用χ2检验比较药学干预前后不良反应的发生率，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 不良反应的判断结果 63例患者在术后使用了那屈肝素钙预防静脉血栓，术后出现转氨酶升高24例，除1例患者考虑由化疗药物（多西他赛、卡铂）引起，其余23例患者考虑由那屈肝素钙引起。这23例中谷丙转氨酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高均大于正常上限3倍共6例，其余17例ALT最高值为（96.06±24.31）U/L，AST最高值为（84.35±15.88）U/L。

2.2 那屈肝素钙引起转氨酶升高的特点 总结23例患者不良反应的特点，发现那屈肝素钙引起转氨酶升高的主要特点为常见、一过性，发生时间为用药后4～10 d。63例患者使用那屈肝素钙引起转氨酶升高的发生率为36.5%（23/63），转氨酶升高大于正常上限3倍的发生率为9.5%（6/63），因此该不良反应常见。23例患者肝功能异常均仅表现为转氨酶升高，不伴胆汁淤积。23例均使用了护肝药物，如注射用还原型谷胱甘肽、甘草酸二铵注射液、葡醛酸钠注射液和多烯磷脂酰胆碱胶囊等，14例患者同时调整了那屈肝素钙的使用频率，由每12 h 1次改为每天1次。经上述处理2～11 d后，转氨酶恢复正常或较前明显下降，表现为一过性。

2.3 干预效果 2019年1月详细调查分析了病例资料并与医师进行了多次沟通，2019年2月开始，采取干预措施后，不良反应发生率明显降低。2019年2月至4月本院妇科恶性肿瘤手术患者共71例，术后使用那屈肝素钙注射液引起转氨酶升高12例，占16.9%，与干预前（36.5%）相比，差异有统计学意义（χ2=6.650，P=0.010）。且12例患者中仅3例转氨酶升高超过正常上限3倍，占总病例数的4.2%（3/71）。

3 讨 论

3.1 不良反应与药物的关联性分析 按照国家食品药品监督管理总局的不良反应判断方法中的5条标准进行不良反应与药物的关联性分析。（1）与用药有合理的时间顺序：出现转氨酶升高之前所有患者使用了那屈肝素钙，部分使用了头孢哌酮舒巴坦、头孢曲松、左氧氟沙星、阿奇霉素。有1例患者使用那屈肝素钙6 d后查转氨酶基本正常，使用了多西他赛、卡铂进行化疗，化疗第2天ALT升高至75 U/L，AST升高至83 U/L。（2）符合该药已知的反应类型：上述药品均可引起转氨酶升高或肝功能异常，说明书中所写转氨酶升高或肝功能异常的发生率分别为：那屈肝素钙1.0%～10.0%，头孢哌酮舒巴坦6.0%，头孢曲松5.0%，左氧氟沙星0.1%～1.0%，阿奇霉素4.0%～6.0%，多西他赛G3/4 AST升高＜3.0%，G3/4 ALT升高＜2.0%，卡铂0.1%～1.0%。（3）停药或减量，反应消失或减轻：1例化疗后转氨酶升高的患者化疗后带多烯磷脂酰胆碱胶囊出院，18 d后在门诊复查转氨酶正常。其余23例有一致的表现：大多使用头孢哌酮舒巴坦钠、头孢曲松等抗感染药物至术后5 d，停药后转氨酶升高的反应并未消失或减轻，反而继续加重，此时那屈肝素钙仍在继续使用；而将那屈肝素钙减量后，反应明显减轻。（4）再次给药，反应再次出现：暂未观察到再次给药，因此反应的重现性尚不明确。（5）无法用疾病等解释：所有调查病例手术前的转氨酶均是正常的，手术后3 d内转氨酶也未见明显升高，因此可以排除疾病本身以及手术与转氨酶升高的关联性。依据以上5条标准进行不良反应与可疑药物的因果关系判断，24例妇科恶性肿瘤手术患者转氨酶升高的不良反应中，1例患者判断为与化疗药物（多西他赛、卡铂）有一定关系，23例患者判断为与那屈肝素钙有一定关系。

3.2 那屈肝素钙引起转氨酶升高的特点以及机制查阅那屈肝素钙注射液说明书以及相关文献，均显示其引起转氨酶升高的不良反应常见，且通常为一过性的。有研究提示，应用低分子量肝素引起转氨酶升高大于正常上限3倍的发生率为4.3%～13.0%［2］。我们观察到的使用那屈肝素钙注射液后转氨酶升高的频率、发生时间和表现，以及好转时间均与文献报道基本一致［3-4］。然而现有的研究尚不能阐明那屈肝素钙引起转氨酶升高的机制。有研究认为，肝细胞毒性及肝细胞膜修饰是肝素类药物引起转氨酶升高的机制，尚有待进一步证实。此外，肝素类药物可以因固有免疫反应激发激活而造成自限性和轻微肝细胞坏死，但这一反应未进一步带来脏器损伤事件的原因仍然未知［2］。

3.3 那屈肝素钙医嘱的合理性评价 （1）适应证：《肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗中国专家指南》（2015版）［5］（以下简称2015版指南）推荐使用Caprini评分法进行深静脉血栓形成高危评分，根据其评分表，妇科恶性肿瘤手术患者的评分至少为5～8分，相应的预防建议为使用间歇性气囊加压装置，给予普通肝素、低分子肝素、活化X因子抑制剂（如磺达肝癸钠）7～10 d，该指南未明确哪种药物作为首选。而《中国普通外科围手术期血栓预防与管理指南》（2018版）［6］则推荐低分子肝素作为预防用药首选，其次是普通肝素，若不能耐受低分子肝素或普通肝素，可考虑使用磺达肝癸钠或阿司匹林。因此，临床药师评价那屈肝素钙的医嘱在适应证方面是合理的，并且认为那屈肝素钙仍然可作为静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）高危患者的首选预防用药。虽然那屈肝素钙等低分子肝素引起一过性的转氨酶升高常见，但其他方面安全性高。与低分子肝素相比，磺达肝癸钠虽可进一步降低深静脉血栓形成风险，但同时会增加大出血风险，因此不建议作为手术患者VTE预防的一线用药［7］。（2）用法用量：2015版指南建议肿瘤患者使用低分子肝素2 000～5 000 IU，皮下注射，每天1次，或2 000～2 500 IU，皮下注射，每天2次；预防VTE。那屈肝素钙说明书中规定预防性治疗使用频率为每天注射1次，对一些具有高度血栓栓塞形成危险的手术（尤其是肿瘤），每天每次2 850 IU（0.3 ml）那屈肝素就足够了。而医师过度担心血栓形成，使用了0.4 ml，每12 h 1次的剂量，用量过大，可能增加不良反应的风险，建议预防血栓形成的给药方案为0.4 ml，每天1次。（3）给药时机以及疗程：考虑到出血风险，目前推荐低分子肝素预防用药于术前12 h进行第1次注射，术后12 h开始每天给药1次，所调查的医嘱给药时机均合理。2015版指南推荐VTE高危评分为5～8分的患者预防用药疗程为7～10 d，当评分大于8分，预防用药疗程延长至30 d。而医师尚未根据VTE高危评分表进行评分并给予个体化的预防用药疗程。因此建议根据深静脉血栓形成高危评分（如Caprini评分法）表对患者进行评分，确定预防用药的疗程。

综上所述，临床药师通过查找到引起妇科恶性肿瘤患者手术后转氨酶升高的主要药物那屈肝素钙，分析其不良反应特点并提出药学干预对策，有效地降低了不良反应的发生率。由此可见，临床药师对药品不良反应可以进行更加精确、全面地分析，并且制定切实有效的防治措施，从而降低不良反应发生率。