中医药治疗肿瘤相关性抑郁的研究进展

贺忠宁 , 张培彤

(1.中国中医科学院广安门医院，北京 100053；2.北京中医药大学，北京 100029)

肿瘤相关性抑郁是指肿瘤在诊断和治疗的期间伴发的情感障碍，多由于身体的变化，治疗的局限性以及治疗对生活的不确定性，导致患者出现不同程度的情绪低落、兴趣减退、悲观伤感、自罪观念等抑郁的状态[1,2]。其发生与下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)功能失调、免疫激活、氧化应激、消化应激等有关[3]，具有难治愈、易反复发作、多因素致病等特点。研究发现[4]肿瘤相关性抑郁的出现可能加速肿瘤细胞的侵袭、转移，诱导血管新生，对机体的免疫功能产生一定的抑制作用，增加疼痛敏感性，严重影响了肿瘤患者的转归和预后。目前，针对该病的治疗多采用抗抑郁药干预，该法虽取得一定的成效，但长期服用会增加新发心脑血管疾病、糖尿病、乳腺癌等疾病的患病率[5]。因此，安全、有效的替代治疗显得尤为重要。循证医学数据表明[6]，中医药因其临床治法的灵活性，在治疗肿瘤相关性抑郁上具有明显的优势。

1 中医病因病机认识

肿瘤相关性抑郁在中医学界尚无与其相对应的病名，中医将其归于“郁证”范畴[1]。其形成责之于七情内伤，气机不畅，但亦与肿瘤瘤体本身导致的气滞、痰凝、血瘀、毒聚等病理产物日久不化息息相关；气机不畅、肝郁气滞是本证最重要的病机，肿瘤患者忧思日久则伤脾，思致气结，则生痰，致痰气互结；脾为后天之本，思虑过度，劳倦伤脾，或肝气郁滞，横逆犯脾均可导致肝郁脾虚；积聚日久、放化疗外邪损伤最终导致脾气虚弱、脾失健运，终致心脾两虚；心胆素虚，遇忧思伤悲，易损伤心气心阴，致心神失养；脾虚日久，影响气血生成，肾精不足则精不生髓，脑失所养；肝气郁滞，肺气失宣，影响脾气升清，水谷精微不能上行，故清窍失养，脑不主神。由此可见，肿瘤相关性抑郁与肝、脾两脏关系密切，最终也可累及五脏。临床上可参考郁证[7]将肿瘤相关性抑郁从病机传变角度分为初、中、末3期。初期病位责之于肝，病机多为肝失疏泄，郁滞尚浅，多属实证；中期病涉脾胃肝胆，证多虚实夹杂，此期气滞较重、且伴随痰湿、痰火、瘀血等病理产物内蕴；末期病涉五脏，病性多虚。

2 临床分期而论治

2.1 初期

本证初期病机多为气机郁滞，肝为主要病位，病性属实。肝主疏泄，调节脏腑气机，调畅一身情志，疏泄功能正常，则阳气升而气机顺，脏腑经脉百骸之气有序运行，气血津液运行流畅，五志和而情志舒。若受忧思、恼怒等情志刺激，可致肝功能失调，气机不畅、疏泄不及出现胸胁满闷，时善太息，闷闷不悦，悲观欲哭等肝气郁结、气机不调等的病变；若疏泄太过，肝气上逆，气郁化火则多见烦躁易愤，面红目赤，大便干结，小便黄热等火郁症状。肝喜条达而恶抑郁，根据《内经》中“木郁达之”的原则，治宜顺其条达之性，开其郁结之气。明·赵献可遵从《内经》散之、敛之、缓之的治法，用逍遥散治疗木郁，方中柴胡疏肝解郁，当归、白芍养血柔肝，少用生姜、薄荷，发散郁结之气，透肝经之热，诸药配伍，疏肝养血并施，“以一法代五法”，使肝郁得疏而诸证自解。现代学者[8-10]在逍遥散的基础上进行加味治疗，不仅能有效缓解肿瘤患者的抑郁情绪，改善患者焦虑/躯体化，更能促进CD4+、CD8+、NK细胞等免疫因子的表达，从而积极调节患者的免疫系统，改善患者生活的质量，且与西药相比安全有效。2015年肿瘤相关抑郁状态中医诊疗专家共识[11]提出针对肝郁引起的肿瘤相关性抑郁可采用柴胡疏肝散加减进行治疗，方中柴胡疏散肝气以解郁，香附调理气机以疏肝，川芎活血行气，陈皮、枳壳理气除滞，芍药、甘草养血而柔肝，诸药相合，起到疏肝行气的作用。方璐[12]采用柴胡疏肝散加减治疗原发性肝癌相关抑郁状态，发现该方能有效改善患者疼痛、疲乏、气短、失眠等症状，且具有较高的安全性。研究发现[13]其治疗郁证的作用机制与调节神经递质(5-HT)、细胞因子(BDNF、络氨酸激酶受体B)、神经细胞损伤信号的通路(JAK/SATA)、神经内分泌轴等有关。另有吴永胜等[14]采用具备疏肝解郁效果的金丝桃、刺五加两味药组成的合剂疏肝解郁胶囊，来改善胃癌患者并发的抑郁症状，发现治疗组在总有效率及抑郁评分方面都优于对照的姑息治疗。

2.2 中期

本病中期多以气机不畅为主，病位主要在中焦脾胃，病性多虚实掺杂。脾胃调节五脏气机升降，脾主升清，胃主降浊，过度忧思、焦虑、紧张等可导致脾气郁结，久则伤正，或肝气郁结，横逆犯脾，致使脾胃调节功能失常、脾不升清、胃不降浊，升降紊乱。若脾运失职，水湿不化，停于体内则成湿郁；“气有余便是火”，火炼液灼津则为痰，则成痰郁；有形实邪留于体内，致使肝胆气机失畅，痰湿、瘀血等内阻而致情志异常。若脾久失运化则气血生化功能失常，致心脾两虚，而呈虚实夹杂之候，宜通腑导下、化痰祛湿、行气活血，兼以健脾养心、补益气血为治。

杨玉兴等[15]认为“痰”既是郁证的常见病因及病理因素，亦为积聚形成的主要病理产物和关键的病因病机，在治疗肿瘤相关性抑郁时方选消痰解郁方(白龙解郁颗粒)，方中半夏、南星燥湿化痰、消痞散结，陈皮理气燥湿，白术、茯苓健脾渗湿，柴胡、白芍、当归安和心神，全方药物相辅为用可消痰散结、解郁除烦，改善消化系统肿瘤并发抑郁的临床症状，恢复机体自身免疫的功能。而其治疗肿瘤相关性抑郁的机制与调节患者海马细胞炎症因子IL-6、IL-8有关[16]。车勇等[17]认为“痰”在肿瘤相关性抑郁中处于重要地位，治疗上多选择化痰导解汤，结果显示其疗效明显胜于氟西汀。此外，血府逐瘀汤也被中医专家推荐为治疗土郁实证的经方[11]。安慧娟等[18]将60 例晚期肿瘤相关抑郁患者随机分为2组，对照组予氟西汀胶囊，治疗组在此基础上联用血府逐瘀汤，结果发现血府逐瘀汤联合西药治疗可显著提高临床治愈率，且不良反应较对照组更少。李孝君等[19]遵循《素问·评热病论》“邪之所凑，其气必虚”的理念，临床多用归脾汤治疗本病，该方为治疗心脾两虚抑郁及肿瘤的经典方[20,21]，方中党参益气以摄血，黄芪益气健脾，当归补血和血，龙眼肉补益心脾，木香健脾温中，佛手和胃理气，甘草调和诸药，达到益气健脾，养血安神的功效，可有效下调抑郁相关细胞因子IGF-1、TNF-α水平，改善抑郁的症状。

2.3 末期

肿瘤患者病程后期多病涉五脏六腑，致使脏腑气血阴阳亏虚，五脏失其所主，故情志失司。心气血亏虚，心神失养，最终情志功能失常而致郁；脾胃亏虚，无力运化则水液代谢不畅，痰饮内生，上蒙清窍而致情志异常。《素问·至真要大论》云：“诸气膹郁，皆属于肺”。肺气失宣，影响脾气升清，水谷精微不能供养于脑，故清窍失养，脑不主神而发为郁。肾为先天之本，藏精，主骨生髓充脑，肾精不足则精不生髓，脑失所养，髓海空虚最终致郁。在治疗上宜补益心肺、益气调中、滋养肝肾、益精充髓。

刘亚琪[22]认为肿瘤相关性抑郁与中医百合病大致相当，多因心肺受损，失其所养，气阴两虚，加之阴血亏于下，水火不济，虚火上扰心神，神魄失守所致。在治疗时，依据百合病方证，可选择百合地黄汤、百合知母汤、百合鸡子黄汤、百合逍遥散、百合宁神汤等。《本草纲目》记载百合具有补益心肺、固肾、补脑、清心、安神、调理脾胃、益气调中等功效。现代药理学研究结果显示，百合具有抗肿瘤、抗抑郁、抗炎、抗氧化等作用[23,24]。因此采用以百合为臣药的类方治疗不仅能改善肿瘤患者抑郁、焦虑的症状，更能调养体质，预防复发。廖文宇等[25]认为肿瘤患者因癌毒侵袭日久，脏腑多精气虚，肾髓不充，又因肝为肾之子，肝肾同源，故治疗时应肝肾同调，遣方以六味地黄丸联合加味逍遥散。孙学然等[26]对乳腺癌晚期患者采取调肝补肾的治疗方法，该法以大补元气的黄芪为君药，以补益肝肾的灵芝草为臣药，随证加味，有效改善乳腺癌晚期患者的抑郁症状，改善了患者免疫功能，从而延缓疾病发展。因心藏神，为君主之官，五脏六腑之大主，总统魂魄，因此具有益气宁心安神功效的中医情志病的代表方开心散亦被用于肿瘤相关性抑郁的治疗，方中远志安神益智，人参大补元气，茯苓健脾扶中，菖蒲芳香开窍，可通过调节神经递质，减轻氧化应激，提高机体先天性免疫能力，为肿瘤相关性抑郁患者行之有效的治疗方法[27,28]。

综上所述，肿瘤患者多因脏腑功能衰退，五脏失其所主，致使情志失司，根据其影响的脏腑及损耗气血阴阳的不同，从病机传变角度形成了五脏的不同病变；其中肝郁、脾虚是病机传变过程中的关键枢纽；痰、湿、瘀交织为病变的重要环节；心神受扰、脑失所养、魂不守舍为最终结局。另因五脏主五神，五脏之生克乘侮调节情志，因此在治疗不同分期的郁证时应兼顾他脏，辩证施治，如 “见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，在治疗郁证初期时，在从肝论治的同时应兼顾脾。

尽管目前对肿瘤相关抑郁的病因病机、辨证分型、临床治疗等方面的认知与治疗初见成效，但肿瘤相关性抑郁的病因病机错综复杂，且证型较多，难以统一；有关中医中药治疗肿瘤相关性抑郁系统规范的临床研究和实验研究相对薄弱，导致其对临床治疗的指导作用没有能够发挥；且肿瘤相关性抑郁缺乏规范化的治疗。针对以上问题，未来临床应制定统一的诊断与治疗标准，加强本病的病因病机研究；并严格遵照循证医学方法开展系统规范的临床研究，同时运用现代生物学技术方法开展中药药理学研究；在综合治疗中发挥中医特色，以期取得最佳的治疗效果，为中医药防治肿瘤相关性抑郁奠定基础。

作者贡献度说明：

贺忠宁：负责论文撰写；张培彤：负责论文修改。