国家专利复方治疗功能性消化不良的用药规律分析

杨闪闪，张学智，叶 晖，郝少东，邓 鑫，肖惠霞

( 1.北京大学第一医院中西医结合科，北京 100034; 2.北京中医药大学，北京 100029)

功能性消化不良(FD)是以餐后饱胀不适、早饱感、上腹痛、上腹烧灼感中的一项或多项症状为临床表现，而不能用器质性病变等来解释的疾病，属于中医“痞满”、“胃脘痛”、“积滞”范畴[1]。目前西医治疗功能性消化不良主要采用H2受体拮抗剂、抗胆碱能药、质子泵抑制剂等药物对症治疗，疗效一般。诸多临床实践显示中医药在治疗功能性消化不良中具有重要作用[2，3]。本文基于数据挖掘技术[4]，采用中国中医科学院中医药信息研究所开发的古今医案云平台和中医药数据挖掘系统，对治疗FD的中药专利复方的用药及配伍规律进行分析总结，为临床治疗FD提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

进入中国知网数据库中的中国专利数据库，以“功能性消化不良”或“消化不良”和“中药”或“中成药”或“方剂”为关键词，检索治疗功能性消化不良的中药专利复方。检索至2020年3月31日所有相关的中药专利复方。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：治疗功能性消化不良的中药专利复方。排除标准：含中药提取物的处方；单味中药处方；中西药物联用的复方；以不同剂型重复发表的专利复方；药物组成中>1/2的药物为《中药学》未收录的复方；包含两种及以上药方的复方；剂型为代茶饮、药酒、外用膏药、穴位贴敷的复方。

1.3 数据规范及数据表建立

选取中国专利数据库的中药复方药物，建立Excel表。根据《中药学(第10版)》《中国药典(2015年版)》规范药名，如元胡、玄胡改为延胡索，乌贼骨改为海螵蛸，薏仁、薏米改为薏苡仁，橘皮改为陈皮，六神曲、建曲改为神曲，川军改为大黄，广木香改为木香，制半夏、法半夏改为半夏，炒麦芽、焦麦芽改为麦芽。

1.4 数据导入与核对

通过古今医案云平台中的“医案标准化”模块，将整理后的Excel表按要求导入数据库，由双人负责进行审核，使用Excel 2019和古今医案云平台进行双向核对，后纳入标准池进行分析。

1.5 统计学处理

通过“古今医案云平台(V2.2.1)”中“数据挖掘分析”模块对中药专利复方中的中药进行频次统计，关联分析和聚类分析(欧氏距离，最长距离法)，利用复杂网络分析得出核心方药组成及核心配伍。借助"中医药数据挖掘平台"(TCM Miner)进行频繁项集统计。

2 结果

共纳入分析238个治疗功能性消化不良的中药专利复方，复方中最少药物数量为2个，最多为47个，用药频次为2 607次，复方平均用药为11个。

2.1用药属性分析

对238个专利复方中药物的四气频次进行分析，前4位分别为温(896次)、平(729次)、微寒(242次)、寒(232次)，主要以温、平为主，微寒、寒等次之。见图1。对药物五味频次进行分析，前4位分别为甘(1 130次) 、辛(1 075次)、苦(891次)、酸(290次)，以甘、辛味最多，苦、酸等次之。见图2。对药物归经频次进行分析，前5位分别为脾(1 495次)、胃(1 136次)、肺(927次)、肝(627次)、心(462次)。归经以脾、胃经为主，肺、肝、心经等次之。见图3。

图1 药物四气分析 图2 药物五味分析Fig 1 Properties of medicinal herbs Fig 2 Flavors of medicinal herbs

图3 药物归经分析Fig 3 Meridian tropism of medicinal herbs

2.2 用药频次分析

治疗功能性消化不良频次在前30位的中药分别是：益气健脾药：甘草、白术、山药、党参、黄芪、大枣；理气药：陈皮、香附、木香、枳壳、枳实、佛手、槟榔；化湿燥湿药：苍术、厚朴、广藿香、砂仁、茯苓、半夏；消食药：山楂、神曲、麦芽、谷芽、鸡内金、莱菔子。此外还有大黄、干姜、柴胡、白芍、延胡索。见表1。

表1 中药专利复方治疗FD用药频次前30位的中药

2.3 频繁项集分析

2.3.1两味药物组合频繁项集分析 以最小支持度为10%进行两味药物组合频繁项集统计，按支持度高低进行药物组合的排序，见表2。其中山楂-陈皮、麦芽-山楂、鸡内金-山楂药物组合的频次≥40。

表2 中药专利复方治疗FD高频两味药物频繁项集分析

2.3.2三味药物组合频繁项集分析 以最小支持度为8%进行三味药物组合频繁项集统计，按支持度高低进行药物组合的排序，见表3。其中麦芽-山楂-神曲、麦芽-鸡内金-山楂、麦芽-山楂-陈皮组合的频次≥25。药物组合以消食化积、理气健脾为主。

表3 中药专利复方治疗FD高频三药组合频繁项集分析

2.3.3四味药物组合频繁项集分析 以最小支持度为5.5%进行四味药物组合频繁项集统计，按支持度高低进行药物组合的排序，见表4。从表中可以看出，药物组合以消食化积、理气健脾为主。

表4 中药专利复方治疗FD高频四药组合频繁项集分析

2.4 关联规则分析

应用关联规则挖掘方法，设置最小支持度为0.10，最小置信度为0.50，得到关联规则共16个。结果发现在治疗功能性消化不良药物关联规则方面，前项集中于陈皮、山楂、麦芽、鸡内金、神曲、白术、莱菔子、党参、山药，后项集中于山楂、陈皮、麦芽、甘草、茯苓、鸡内金、白术。见表5。药对以益气健脾、理气和胃、消食化积为主。

表5 中药专利复方治疗FD关联规则分析

2.5 用药聚类分析

对用药频次在前22位的中药进行聚类分析，根据结果聚为4类。第1类：陈皮；第2类：鸡内金、莱菔子、山楂、神曲、麦芽；第3类：茯苓、山药、甘草、党参、白术；第4类：半夏、厚朴、枳实、大黄、香附、柴胡、枳壳、木香、黄芪、砂仁、苍术。用圆形竖向聚类图表示，见图4。

图4 中药专利复方治疗FD用药聚类分析Fig 4 Cluster analysis of medication of Chinese medicine patent compounds for FD

2.6 复杂网络分析

2.6.1节点度网络分析 选择古今医案云平台复杂网络分析，节点度设置为145，提取治疗功能性消化不良处方中的核心药物。核心药物网络由22味中药组成，分别是：益气健脾药：甘草、白术、山药、党参、黄芪；理气药：陈皮、香附、木香、枳壳、枳实、川楝子；化湿药：苍术、厚朴、砂仁、茯苓、半夏；消食药：山楂、神曲、麦芽、鸡内金、莱菔子；泻下药：大黄。见图5。

图5 中药专利复方治疗FD复杂网络分析Fig 5 Complex network analysis of traditional Chinese medicine patent compounds for FD

2.6.2边权重网络分析 应用古今医案云平台复杂网络分析，提取治疗功能性消化不良处方中的核心药物配伍，边权重越大，提示药物关系越密切。将边权重≥40绘制成图6，边权重≥60绘制成图7，边权重≥80绘制成图8。由图可知，药物配伍关系以益气健脾、理气和胃、消食化积为主。

图6 边权重≥40网络图 图7 边权重≥60网络图

图8 边权重≥80网络图

3 讨论

功能性消化不良归属中医“痞满”、“胃脘痛”等范畴，病变脏腑主要在胃，与肝脾关系密切。FD的主要病因为饮食不节、情志内伤、脾胃素虚、感受外邪；病机为本虚标实, 虚实夹杂, 以脾虚失运为本，气滞、食积、痰湿为标。功能性消化不良中医诊疗专家共识意见[5]将FD分为5个证型:脾虚气滞证、肝胃不和证、脾胃湿热证、脾胃虚寒证、寒热错杂证。王龙华等[6]研究发现FD多虚实夹杂，主要中医证候是类脾虚气滞证，病位以脾为主，证素以气滞、气虚、湿、热、寒为主。唐燕等[7]研究显示脾虚气滞是贯穿FD全病程的基础病机。崔珊珊等[8]研究认为脾胃虚弱型在餐后不适综合征组最多见,肝胃不和型在上腹痛综合征组最多见。

本研究用药属性分析显示，治疗FD用药四气以温、平为主，五味以甘、辛为主，甘能补益、辛散行气，归经以脾、胃经为主。体现了治疗FD用药以温补行散为主。用药频次分析显示治疗FD频次较高的前10位中药分别为山楂、陈皮、甘草、麦芽、鸡内金、茯苓、白术、神曲、厚朴、半夏，治疗FD常用益气健脾药、理气化湿药、消食化积药；频繁项集显示两药组合以山楂-陈皮、麦芽-山楂、鸡内金-山楂药物组合频次较多；三药组合中麦芽-山楂-神曲、麦芽-鸡内金-山楂、麦芽-山楂-陈皮组合频次较多；四药组合以麦芽-山楂-陈皮-神曲、麦芽-鸡内金-山楂-神曲、麦芽-莱菔子-鸡内金-山楂较多；频繁项集分析表明治疗FD以消食健脾、理气和胃配伍为主。关联规则分析显示在治疗FD药物关联方面，前项集中于陈皮、山楂、麦芽、鸡内金、神曲、白术、莱菔子、党参、山药，后项集中于山楂、陈皮、麦芽、甘草、茯苓、鸡内金、白术；药对以益气健脾、理气和胃、消食化积为主。本研究与相关研究结果相似，如李娟娟等[9]研究发现治疗FD药性以温为主，药味以辛、苦、甘为主，归经以脾、胃经最多，治疗FD以健脾益气为基础。李夏等[10]研究显示FD证型以肝郁脾虚证最多，药性多温、微寒、平，药味多辛、苦、甘，归经多归脾、胃、肺、肝经。苗嘉萌等研究[11]显示治疗FD的中药使用频次较高的有白术、党参、半夏、茯苓、炙甘草、陈皮、柴胡、白芍、枳壳、木香，药物组合以健脾益气、疏肝行气、和胃降逆为主。

对用药频次在前22位的中药进行聚类分析，得到4个聚类结果。第1类的陈皮为理气健脾药；第2类的鸡内金、莱菔子、山楂、神曲、麦芽为消食药；第3类的茯苓、山药、甘草、党参、白术为益气健脾药；第4类的半夏、厚朴、枳实、大黄、香附、柴胡、枳壳、木香、黄芪、砂仁、苍术以疏肝理气、化湿健脾药为主。体现了治疗FD以益气健脾、理气化湿、消食化积为主。复杂网络分析得到治疗FD的22味核心中药，药物以益气健脾、理气疏肝、化湿和中、消食化积为主。形成的药物组合主要来自于治疗FD的经典方，如四君子汤、六君子汤、香砂六君子汤、四逆散、柴胡疏肝散、枳术丸、枳实消痞丸等。分析结果符合临床治疗FD的情况。如田亚欣等[12]研究发现治疗FD肝胃不和证以柴胡疏肝散为主；脾虚气滞证以香砂六君子汤为主；饮食积滞证以保和丸为主。齐晓霞等[13]研究发现四君子汤加减治疗FD的临床疗效显著。钟子劭等[14]研究发现四君子汤通过调节相关信号通路促进脾虚证FD大鼠的胃肠动力。张静等[15]研究显示加味香砂六君子汤可改善脾虚气滞型FD患者的症状，缓解抑郁等不良情绪。王颖等[16]研究显示加减香砂六君子汤可以提高免疫力从而治疗FD小鼠消化不良症状。李晓玲等[17]研究显示枳术丸能促进FD大鼠胃动力，可能与上调GHSR蛋白表达有关。苏洪佳等[18]研究显示枳实消痞汤治疗FD有较好疗效。陈桂强等[19]研究发现四逆散方对改善FD伴心理疾病患者的胃动力以及心理状态有效。姜珊等[20]研究显示柴胡疏肝散合枳术丸加减治疗肝胃不和证FD疗效切确，能有效缓解临床症状。徐宽等[21]研究显示柴胡疏肝散通过抑制内质网相关应激分子来促进FD大鼠的胃动力。这些研究基本与本研究挖掘结果一致。

从数据挖掘结果看，FD核心病机以脾虚失运、食积内停为主，兼有气滞、痰湿等；温补和平补脾胃是治疗FD的重要原则；益气健脾、消食化积是FD最重要的治法，同时要兼顾理气疏肝、化湿和中等治法。相关研究显示健脾理气法中药治疗FD疗效切确[22]。而本研究发现治疗FD除理气健脾外，消食化积也发挥着重要作用。相关研究显示山楂是膳食纤维的良好来源，具有调节肠道菌群、消食化积的作用[23]；神曲可以显著改善消化功能[24]；炒麦芽可以促进肠道蠕动,增加平滑肌张力及收缩频率[25]；鸡内金能改善FD胃肠功能[26]。挖掘结果也得到研究证实。

综上所述，本研究利用数据挖掘技术，揭示了治疗功能性消化不良的中药复方专利的核心药物及其配伍关系，为功能性消化不良的临床用药和新药开发提供了参考。提示临床治疗功能性消化不良时应以益气健脾、消食化积为基本治法，兼顾理气和胃、疏肝解郁、化湿燥湿等方法，结合临床具体情况进行辨证论治。