MicroRNA-613在神经胶质瘤中的研究进展

毕振泽 朱淑霞

滨州医学院附属医院儿童血液与神经科，山东 256600

胶质瘤是最常见的高度恶性原发性脑肿瘤，约占儿童、成人中枢神经系统固有肿瘤的1/3［1-2］。世界卫生组织（WHO）将神经胶质瘤可分为4 个级别：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ［3］。在成人中最常见的是胶质母细胞瘤（Ⅳ），而在儿童中最常见的神经胶质瘤类型为星形细胞瘤［4］。虽然整合神经外科、放疗和化疗来控制恶性胶质瘤，但神经胶质瘤患者的中位生存率在过去的几十年里并没有显著提高［5-6］。此外，由于伴随这些治疗的不良反应以及胶质瘤对放疗和化疗抵抗力的增加，临床预后仍然很差［7］。染色体的异常和基因表达的失调已经被认为有助于胶质瘤的发生和发展。然而胶质瘤的具体分子机制仍然是难以捉摸，因此对胶质瘤的生物学特性深入研究，探索新的分子靶点，对神经胶质瘤的治疗具有重要意义。

微小RNA（miRNA）是内源的非编码小RNA，长度为20～24 nt，不编码蛋白质，主要参与调节基因表达［8-9］。miRNA可以与靶RNA的miRNA相关受体元件（MRE）结合，并调节功能基因的表达，包括原癌基因和抑癌基因基转录后水平，从而发挥其肿瘤促进或抑制功能［10］。miRNA 通过靶向碱基对中的3’-非翻译区（UTR）抑制靶基因的表达方式［11-12］。因此，miRNA 通过靶向关键途径参与调节增殖、侵袭、细胞周期的分化［13］。miRNAs的发现开辟了新一代对肿瘤发生和发展的新认识。越来越多的研究证据表明，各种miRNA 在肿瘤组织中失调，这些miRNA 可作为诊断和预后的生物学标志物，也可作为癌症治疗的靶点［14］。靶向特异性miRNA 在脑胶质瘤的发展中显示出有希望的抑制作用［15］。

微小RNA-613（microRNA-613）是一种新发现的miRNA，基因位于12 号染色体上的12p13.1；越来越多的研究表明，microRNA-613 在肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移中起着重要作用［16］。大量研究已经证明，microRNA-613 在不同的肿瘤中发挥着不同的生物学作用，例如在肝细胞癌［17］、胃癌［18］、大肠癌［19］、乳腺癌［20］中抑制癌细胞增殖、侵袭及转移；在宫颈癌［21］中起到促进癌细胞增殖、侵袭和转移的作用；在非小细胞肺癌［22］中可增加耐顺铂的癌细胞对顺铂治疗的敏感性。

本文就microRNA-613在神经胶质瘤细胞增殖、凋亡和迁移中的作用及其对神经胶质瘤放化疗的影响做一综述。

1 microRNA-613 靶向细胞周期蛋白依赖性激酶14（CDK14）抑制Wnt信号通路

microRNA-613 可以通过靶向抑制神经胶质细胞瘤中的CDK14来调节Wnt信号通路抑制细胞的增殖和侵袭。细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）是多种细胞过程的关键调节因子，包括细胞周期进程、细胞分化和基因转录［23-24］。CDK14 又称PFTAR 蛋白激酶1（PFTK1）［25］。生物信息学显示CDK14 是microRNA-613 的一个直接下游靶点，研究表明过表达microRNA-613 可抑制CDK14 表达［26］。CDK14 可通过促进β-catenin 的表达激活Wnt 信号通路，因此过表达microRNA-613 可通过抑制CDK14 表达显著降低β-catenin并抑制Wnt信号的激活，进而削弱细胞活性，抑制神经胶质细胞的迁移和侵袭［27］。此外，Wnt 信号通路下游的靶基因、c-myc 和细胞周期素D1（cyclinD1）的表达也受到microRNA-613 过表达的显著抑制。因此microRNA-613 被认为可能是一种抑制神经胶质瘤细胞增殖的抑癌基因，可能成为未来基于miRNA的治疗发展的潜在的有用靶点。

2 microRNA-613靶向血管内皮生长因子A（VEGFA）及血管生成素2（Ang-2）抑制胶质细胞瘤的增殖

血管生长在肿瘤生长和肿瘤进展的过程中起到关键作用。VEGFA 是诱导胶质瘤血管生长中最具潜力的生长因子［28］。研究表明，microRNA-613 可通过与VEGFA 3’-UTR中的一个位点连接，对VEGFA 的表达起着负调节表达的作用，进而抑制肿瘤血管的生长［29］。血管生成素2（Ang-2）是调节肿瘤血管生成的另一种重要蛋白［29］，Ang-2 和VEGFA在肿瘤血管生成中起协同作用［30］；试验数据显示，将microRNA-613 过表达后可显著降低Ang-2 的表达水平，故microRNA-613 也可通过调控Ang-2 抑制肿瘤血管的生成［31］。该研究表明，microRNA-613 可通过下调VEGFA 和Ang-2 的水平抑制肿瘤血管的生长，从而间接抑制胶质瘤细胞的生长。

3 microRNA-613靶向性别决定区Y-box9（SOX9）调节Wnt29和AKT信号通路抑制胶质瘤增值

SOX9 是一种高迁移率群盒转录因子，是性别决定区Y家族的成员，在胚胎发生、细胞分化、肿瘤起始和侵袭以及干细胞的自我更新过程中起着至关重要的作用［32］。有研究表明SOX9 的失调具有癌基因的作用，可促进细胞增殖、抑制细胞衰老和促进细胞转化［33］。相关试验进一步证实了SOX9 可以通过调节Wnt29 和AKT 信号通路等多种途径显著增加胶质细胞瘤的增殖、迁移和侵袭［34］。通过荧光素酶试验和Western blotting 等相关试验证实SOX9 是microRNA-613 的直接靶点，SOX9 的过表达与microRNA-613 在胶质细胞瘤中的表达呈负相关［34］。因此，microRNA-613可直接抑制SOX9表达通过Wnt29和AKT 信号通路抑制胶质瘤细胞的生长。故microRNA-613 调控Wnt29 和AKT 信号通路诱导细胞凋亡的机制，将有助于开发一种新的抗癌策略。

4 microRNA-613靶向精氨酸酶2抑制胶质母细胞瘤（GBM）发展

精氨酸酶是一种金属酶，主要在肝外组织中表达，如肾脏、大脑和视网膜。精氨酸酶家族包括ARG1 和ARG2，功能是将半必需氨基酸L-精氨酸水解为L-鸟氨酸和尿素［35］。有关研究表明，ARG2通过促进肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭和血管生成来促进肿瘤的发生［36］。Wang Y 等［37］研究提示microRNA-613 可通过直接靶向GBM 中ARG2 mRNA 的3’-UTR 来负调控ARG2 的表达，并且通过过表达的ARG2 可以逆转microRNA-613 对GBM 细胞增殖、克隆、侵袭和迁移的抑制作用明确了ARG2 是microRNA-613 下游的一个直接靶点，进一步证实了microRNA-613 通过抑制ARG2 的表达而抑制GBM 的进展。这一新发现的microRNA-613 靶点可作为GBM 患者的预后指标和治疗靶点。

5 结 语

神经胶质瘤作为最常见的原发性恶性脑肿瘤，有较高的病死率，经过治疗后仍有较高的复发率，因此探讨神经胶质瘤的生物学特点及潜在治疗靶点具有重要意义［38］。目前已发现多个miRNAs在神经胶质瘤组织中失调，并在肿瘤发生、发展和侵袭中起着关键作用。

在本综述中，主要讨论了在神经胶质瘤中microRNA-613 可以通过靶向CDK14 调节Wnt/β-catenin 信号通路抑制神经胶质瘤细胞的增殖；microRNA-613 可以通过靶向VEGFA 抑制胶质细胞瘤组织血管的生成；以及microRNA-613 的过表达可以通过靶向SOX9 调节Wnt29 和AKT 信号通路抑制肿瘤细胞的发生，同时它可以通过精氨酸酶2 抑制GBM 发展。总之microRNA-613 可以通过调控多种信号通路参与神经胶质瘤的发生发展过程，有望成为神经胶质瘤的基因诊断、治疗靶点。对microRNA-613进行深入研究必将为神经胶质瘤的发病机制、诊断及治疗提供新思路。

我们相信microRNA-613 相关研究将为多发性恶性肿瘤的诊断、预后评估和新的治疗方法带来积极的意义。