APP下载

有创通气与极/超早产儿脑损伤关系的研究进展

2021-04-17黄智勇吴书晗舒桂华

国际医药卫生导报 2021年1期
关键词:高氧胎龄脑损伤

黄智勇 吴书晗 舒桂华

扬州大学临床医学院新生儿科 225001

随着医疗水平的发展、二胎政策的放开、环境污染因素等影响,早产儿尤其低、极低胎龄早产儿及危重症新生儿数量随之上升。世界卫生组织将胎龄<28 周定义为超早产(extremely preterm infant,EPI),28 周≤胎龄<32 周定义为极早产(very preterm infant,VPI)。2012 年WHO 发表《全球早产儿报告》:全球EPI 占全部早产的5.5%,VPI 占全部早产的 10.5%[1]。Kong X 等[2]对国内 14 家医院进行多中心调查显示,早产儿中EPI占1.1%,VPI占11.8%。VPI/EPI早产儿由于肺发育未成熟,出生后往往需要有创通气治疗,而在帮助患儿建立有效呼吸的同时,也可能引起支气管肺发育不良、视网膜病变及脑损伤等并发症。本文就有创通气对VPI/EPI早产儿脑损伤的发生机制研究进展进行综述。

1 早产儿脑损伤

早产儿脑损伤(brain injury in premature infants,BIPI)是指由于围产期的各种病理因素导致早产儿出现不同程度的脑出血或缺血性改变,发生脑损伤的早产儿可能出现中枢性呼吸暂停、惊厥、肌张力异常、原始反射异常等临床症状[3]。最常见的早产儿脑损伤包括脑室周围白质软化(periventricular leukomalacia,PVL)和脑室周围及脑室内出血(periventricular-intraventricular hemorrhage,PIVH)[4]。PIVH 多发生在早产儿,尤其是胎龄<32 周、出生体质量<1 500 g 的极低出生体质量儿(VLBW),并且胎龄越小,出生体质量越低,早产儿脑损伤的发病率越高。有统计,早产儿孕周每减少1 周,脑室内出血(IVH)发生率增加3.5%,重度IVH 发病率也随之增加。同样的,PVL 主要发生在小胎龄的VLBW 儿,神经病理检查证据显示,死亡的极低出生体质量儿PVL 发生率为25%~75%,抢救6 d 以上病死率高达60%以上[5]。与足月儿甚至晚期早产儿相比,VPI/EPI 早产儿脑发育相对不成熟,脑血管自主调节功能尚未完善,加上有创通气时呼吸机给与的压力引起血流不稳定、产生炎症因子及高浓度氧,往往更容易引起早产儿脑损伤[6]。相关研究表明,VPI/EPI 早产儿在以后的生长发育中,5%~15%的儿童患有脑瘫、严重的神经感觉障碍;25%~50%的儿童患有认知、行为和社交障碍[7]。Poryo M 等[8]曾进行前瞻性的多中心队列研究,765名VPI/EPI 早产儿,其中15%~25%的VPI/EPI 患有IVH,单因素分析显示,有创通气与IVH 的发生有着显著关系。

2 有创通气与早产儿脑损伤的关系

2.1 炎症因子因素 有不少学者认为,肺过度牵张引起的机械性刺激能够被肺组织中某些细胞感受到,并将这种刺激转化为生物化学信号,通过信号转导通路传入细胞内,导致肺内炎症反应扩大和炎性细胞激活,大量的炎性介质和细胞因子得到释放[9-10]。这些炎症因子主要包括白细胞介素(IL-1β、IL-6、IL-8)、肿瘤坏死因子(TNF-α)等[11]。Bohrer B 等[12]对需要有创通气的新生儿进行一项前瞻性研究,观察通气2 h 前后血液中炎症因子水平的变化,结果显示炎症因子IL-1β、IL-8、TNF-α均较机械通气前增加,而抗炎因子IL-10较机械通气前下降,表明机械通气可以使炎症因子增加。由于肺部与血液接触的面积比较大,即使每个细胞释放少量炎症介质,也会使得这些因子大量流入血管,进而穿过血脑屏障引起脑损伤[13]。Threlkeld SW 等[14]动物实验也证实,炎性细胞因子IL-1β、IL-6 通过饱和运输的方式进入血脑屏障,而这些炎症因子也会破坏血脑屏障的完整性,增加有创通气早产儿脑损伤的发生率和严重程度。

2.2 血流动力学因素 不稳定的血流动力学引起脑损伤主要有两方面,一方面是VPI/EPI早产儿本身脑发育未成熟,早产儿脑室周围白质区域系大脑前、中、后动脉的终末供血区,这些血管在妊娠24 周左右出现,但在妊娠30~32周之前,血流量极低,且几乎没有吻合支[15]。对于胎龄在32 周以下的VPI/EPI 早产儿,其小脑软膜下与脑室周围的室管膜下仍保留胚胎生发层基质(germinal matrix,GM),GM的血液供应源于大脑前动脉及中动脉,其管壁是由仅含内皮细胞的毛细血管网组成,缺乏胶原和弹力纤维的支撑。GM 的内皮细胞富含线粒体,耗氧量大,对缺氧及酸中毒极其敏感,易发生坏死、崩解而出血,进而发生IVH。另一方面是有创通气导致的血流不稳定,脑血流自动调节是指平均动脉压(mean arterial blood pressure,MABP)在一定范围内波动时,脑血流能够维持在相对稳定的一个过程。对于VPI/EPI 早产儿,肺发育相对不成熟,出生后往往会出现缺氧、酸中毒,缺氧、酸中毒均会使脑血流的自主调节功能受到损害,使其变为“压力被动性脑循环”,此时压力的波动可直接作用于末端毛细血管,使其破裂而出血[5]。部分VPI/EPI 早产儿在有创通气时,由于PIP 或PEEP 过高、人机对抗等各种原因,会引起血压波动幅度过大,造成毛细血管破裂出血。有创通气时,换气过度可导致低碳酸血症,在一定程度上减轻肺动脉高压,但是低碳酸血症使脑血管收缩,加重缺血/再灌注引起的脑损伤,增加 PVL 的风险[16]。 Hagen EW 等[17]对胎龄<32 周并至少存活 24 h 以上的早产儿进行研究,发现采取允许性高碳酸血症(PHC)的患儿相对于正常血碳酸的患儿,IVH 的发生率并不会增加。龚小慧等[18]对急性呼吸衰竭新生猪进行有创通气时,观察脑血流及组织代谢情况,证实了PHC 可改善脑组织摄取和利用氧的能力。然而,PHC 在降低脑耗氧量、改善脑细胞缺氧的同时,也可导致脑血流量的明显增加,也增加了颅内出血的风险。因此,早产儿PHC的应用、临床可接受的允许值范围以及对脑功能的影响等诸多问题,还需要进一步研究和证实。

2.3 高浓度氧因素 Ritter J 等[19]对新生儿的研究显示,新生儿期高氧是导致脑室周围白质损伤的危险因素之一,主要表现为影响脑组织髓鞘化过程、少突胶质细胞成熟障碍及轴突病变。Vottier G 等[20]将产前缺氧的大鼠,在其出生后立即予以高氧治疗,与正常氧相比,高氧组会加重产前缺氧引起的髓鞘和少突胶质细胞发育不良。高氧造成脑白质损伤的分子机制主要有3 种,高氧引起的氧化应激、相关信号通路的激活以及促进炎症因子的产生。氧化应激、氧毒性的生化基础是自由基的形成,机体在正常情况下产生自由基的同时,也会产生内源性抗氧化剂以平衡自由基的产生并稳定细胞功能,而高氧会促使这种平衡破坏,有利于自由基产生、细胞氧化和神经元死亡[21]。新生儿尤其是早产儿,由于神经系统的抗氧化机制并不完善,过氧化氢酶(catalase,CAT)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD) 、 葡 萄 糖 -6- 磷 酸 脱 氢 酶 (glucose 6-phosphatedehydrogenase,G6PD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-PX)、维生素C、维生素E 等抗氧化物水平都有所降低,因此高浓度氧更容易使早产儿神经系统受到损害[22-23]。Notch 是一条细胞间保守的信号转导通路,在多种组织器官早期发育和修复过程中起着决定作用。Notch 受体激活可阻碍少突胶质细胞成熟,致髓鞘形成障碍、减少髓鞘形成,参与脑白质损伤过程。新生小鼠暴露在高氧下,可通过激活Notch 信号通路致脑白质损伤,并产生行为异常,且脱离高氧暴露后,可增加脑白质中的成熟少突胶质细胞数量,降低因高氧暴露导致远期学习记忆能力的损害[24-25]。此外,高浓度氧也能够通过产生一系列的炎症反应,进而引起脑损伤。严隆丽等[26]将1 日龄早产SD大鼠随机均分为高氧浓度组和空气组,观察肺组织的病理改变,检测淋巴增强因子(LEF-1)、α-平滑肌激动蛋白(α-SMA)、肺泡表面活 性蛋白 C(SPC)、连环蛋白(β-catenin)等在早产大鼠肺组织中的表达水平。结果显示,与空气组比,高氧浓度组肺组织可见明显渗出、出血性改变、大量炎症因子浸润及肺泡压缩,LEF-1、α-SMA、SPC、β-catenin 表达均增加(P<0.05)。这些炎症因子随血液循环迁移至大脑造成 PVL。Mezidi M 和 Guérin C[27]进行了一项多中心试点随机对照试验,相对于控制血氧饱和度≥96%,血氧饱和度在88%~92%范围内,并不增加新发器官功能障碍和死亡的风险。因此,在机械通气时,可以适当的将目标血氧饱和度降低些。

综上所述,胎龄越小,早产儿脑损伤发生率越高,病情越严重。机械通气可以帮助患儿建立有效呼吸、维持生命继续的同时,也可能给患儿带来不良的后果,相对于无创通气,有创通气更容易并发早产儿脑损伤,造成认知障碍、视觉及听觉功能异常、脑性瘫痪等后遗症。VPI/EPI 早产儿脑损伤发病机制复杂,与早产儿脑血管发育不完善、缺血缺氧、感染等因素密切相关,有创通气通过促进炎症因子的产生、血流动力学的波动、高浓度氧的刺激等机制促进早产儿脑损伤的发生。作为临床医生,要熟练掌握呼吸机的使用方法,针对不同患儿,根据实际情况及时调整呼吸模式及其参数,尽量将呼吸机相关性脑损伤等并发症降到最低。

猜你喜欢

高氧胎龄脑损伤
浅谈高氧气调保鲜技术在食品加工中的应用现状
高氧处理对鲜切苹果贮藏特性的影响
新型冠状病毒肺炎重症患者高氧血症的危害及精准氧气治疗
不同胎龄、不同出生体重新生儿的首次肝功能指标的差异性
早期综合干预对小于胎龄儿生长发育、体格发育和智能发育等影响观察
脑损伤 与其逃避不如面对
维甲酸对高氧环境下原代培养肺泡Ⅱ型上皮细胞损伤的保护机制
不同胎龄胎鼠脊髓源性神经干细胞特性比较
认知行为疗法治疗创伤性脑损伤后抑郁
早产儿胎龄和体重对儿童糖尿病的预测作用