儿童丙戊酸脑病1例并文献复习

潘永健

南方医科大学附属小榄人民医院，中山 528415

丙戊酸钠（VPA）应用于临床已有40 多年，它具有疗效肯定、口服吸收快、安全性高等特点，因此被当作一线药物广泛应用于癫痫的治疗当中。VPA 的广泛应用，使得它的部分不良反应研究也逐渐深化。在这些不良反应中，丙戊酸诱发的高氨血症相关性脑病（VHE），简称丙戊酸脑病，这是一种发生率低，容易被误诊，可逆转的严重不良反应。通过VPA的减量或停药，使药物在体内代谢排出，病情可得到快速改善并恢复正常。本病在国内外报道中均以青年或者成人发生率高，临床关注较多。但罕见有儿童VHE 的个案报道，故VHE 容易被儿科临床医生忽视或误诊，造成严重的后果。因此特将本科2018 年收治的1 例VHE 患儿的具体诊治情况做此个案报道并进行文献复习如下，供同道们一起探讨、学习。

1 临床资料

患儿，男，7 岁，因“抽搐2 min”入院，为首次抽搐发作。查体：神志清，精神尚可，双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反射存在，神经系统查体未见阳性体征。脑电图：异常小儿清醒脑电图，背景活动正常，清醒期额部可见尖波发放。诊断为癫痫，予丙戊酸钠（20 mg·kg-1·d-1）抗癫痫治疗。治疗期间仍有间断性抽搐发作，2～3 次/d，表现为大发作形式，1～2 min 左右逐渐缓解，期间予安定镇静后抽搐停止。考虑抗癫痫疗效不满意，在使用丙戊酸钠2 d后开始联合左乙拉西坦联合抗癫痫治疗。联用后第1 d无发生抽搐事件，第2 d 开始患儿再次出现抽搐，且较前频繁，抽搐发作形式及表现均较初期发病明显异样，同时伴有双目同向凝视，发作时均有呼吸减慢，并且开始逐渐出现精神疲倦、表情淡漠、步态不稳、睡眠时间增多等表现。立即停用丙戊酸钠，复查血浆氨、生化及肝酶未见异常，丙戊酸钠血药浓度95.98 μg/ml（参考值为50～100 mg/L），复查脑电图：异常小儿睡眠脑电图，背景弥漫性波型，左侧各脑区可见大量棘慢波发放，同时于监测中出现抽搐2 次，表现为咀嚼样动作，肌张力下降，双眼向右凝视，震颤，持续5～7 min。完善头颅MRI+MRA+增强检查：左侧侧脑室三角旁脑白质区见斑点状T1WI 等、T2WI 稍高信号，直径约4 mm，增强未见明显强化。予甘露醇、速尿脱水降颅压，加强补液促进药物代谢及排出。经治疗后患儿抽搐次数减少，精神好转。

2 讨 论

VHE是一种少见的服用丙戊酸钠抗癫痫治疗过程中的中枢神经系统不良反应。VHE可出现在服用丙戊酸治疗后任何时期，即便是长期服用、具有良好耐受丙戊酸治疗的患者，再次服药时亦可出现。且在联合其他抗癫痫药物时更易发生。典型的VHE 表现为嗜睡、意识障碍加剧甚至昏迷、癫痫发作次数增加、认知功能迅速减退等症状并常伴随有一些胃肠道反应，不同个体严重程度有较大差异。Noh Y等［1］报道，联合应用其他抗癫痫药及苯二氮类药物会增加VHE发生的风险。本病例患儿出现在应用丙戊酸钠联合左乙拉西坦2 d后，符合联合应用多种抗癫痫药物会增加VHE的发生率。本例患儿于联合抗癫痫治疗后，出现抽搐发作频繁，发作形式及精神状态的改变，临床症状是符合的。

VHE 发病机制目前尚未形成明确、统一的认识。文献报道使用丙戊酸钠后高氨血症伴正常肝功能的发生率较高，血液中过多的氨可通过血脑屏障作用于神经系统对其造成损伤，因此目前大部分观点认为丙戊酸钠毒性代谢产物的累积和血氨升高可能高度相关，但是进一步的研究发现高氨血症的发生率与VHE的发生相关性并不高［2］。临床上大部分血氨水平正常的患者也可发生脑病，有可能与丙戊酸毒性代谢产物或其他有机酸等成分有关，或者不同个体对脑内氨浓度的敏感性不同，这就可以解释为何部分病人血浆氨略高或者不高仍可出现意识障碍［3］，不同个体的临床症状及严重程度不一。尿素循环是清除血氨的主要代谢途径，血氨转化为尿素后经肾排出。Verrotti A 等［4］认为肉碱能帮助丙戊酸进行β 氧化，肉碱缺乏患者更容易出现高氨血症。有学者认为VHE 的发生可能跟谷氨酰胺有密切关系，一项研究发现80%的VHE 患者血浆和脑脊液中谷氨酰胺均有升高［5-6］，且大部分患者仍具有正常的血氨水平，这表明谷氨酰胺参与VHE 的代谢机制的可能较血氨更大［7］，对 VHE 的诊断更有价值。也有学者认为，VHE 患者VPA 血药浓度也可以在正常范围内，本例患儿VPA 血药浓度在参考值范围内，与文献报道［5］相似。本例患儿多次复查肝功能均在参考值范围内，无使用VPA 后出现肝损伤的情况，支持VHE 并非肝细胞损伤或凋亡所致的学说［8］。一项VHE 前瞻性研究进展总结，VHE 患者的脑MRI 提示双侧脑白质、苍白球T2 高信号，参考国内外有关文献及报道，均有报道脑白质出现 T2WI 高信号，Baganz MD 和 Dross PE［9］首先描述了丙戊酸脑病MRI图像提示额叶、颞叶、岛叶皮质出现广泛性T2WI 高信号。本例患儿脑MRI 提示左侧侧脑室三角旁脑白质区T2WI 稍高信号，提示VHE 的颅内病变特点表现为多发性及病变性质一致性。出现这些信号异常的机制目前尚不明确，有待进一步研究。

VHE 在儿科发生率非常低，许多医务工作者对其认识尚不足。再加上其典型症状十分类似于丙戊酸治疗的原癫痫病情加重、发作加剧，容易误导儿科医生加大抗癫痫药物用量或者联合用药，从而造成严重的后果。因此在给患儿应用丙戊酸钠后，出现精神状态、意识功能的异常或者恶化，癫痫发作形式的改变等临床症状，需要及时评估VHE发病的可能，并迅速完善肝肾功能、血氨浓度、脑电图及头颅MRI等检查，根据评估情况适时减用或停用丙戊酸钠，并检测其血药浓度变化。发育期婴幼儿的大脑对血氨非常敏感，其可造成神经系统不可逆的损伤。因此关注、及时纠正婴幼儿VHE 发生的误诊、误治，使过多血氨及其他药理代谢毒物通过肝脏及肾脏代谢分解，对患儿康复临床价值十分明显。