小剂量氟哌利多致锥体外系反应并发药源性高血压1例

刘斌 汤士亚 李成宏 苌彩霞

武警云南总队医院麻醉科，昆明 650111

1 临床资料

患者，男，23 岁，因急诊阑尾炎 14 h，禁食10 h 入院，体质量62 kg，体温37.5℃。既往体健，否认癫娴、癔症病史，入院前曾呕吐数次，入院后ECG、心肺X 线正常；实验室检查：白细胞15.43 10×109/L，血、尿常规，血液淀粉酶，凝血5 项，肝、肾功，电解质均正常。术前检查完善后拟在硬膜外麻醉下行阑尾切除术，入室开通静脉，输注5%葡萄糖氯化钠溶液250 ml。常规心电监护，右侧卧位，选择穿刺点为T11～12，消毒铺巾，麻醉穿刺置管顺利。局部麻醉药物使用2%利多卡因，试验剂量4 ml，5 min后无脊麻征又注入麻醉药物10 ml。之后给予患者枸橼酸芬太尼0.05 mg+氟哌利多（上海旭东海普药业，批号 AE181201，规格 5.00 mg/2 ml）2.50 mg 静脉滴注，测试麻醉平面为T8～S2，10 min 后患者自诉呼吸困难，重新测试麻醉平面同前。此时患者神志清楚，并且出现斜颈、强迫性张口、伸舌、舔唇、面容呆板等症状，此时心电监护示ECG 平稳，心率68～82 次/min，右上肢血压 201/105 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），SpO290%。换测左上肢血压为203/102 mmHg，考虑患者可能为氟哌利多所致锥体外系反应，静脉给予氢溴酸东莨菪碱0.30 mg、咪达唑仑2.00 mg，3 min后患者锥体外系症状减轻，血压下降，至手术结束时锥体外系症状完全消失，血压恢复正常水平，安送病房。术后随访未再出现类似的情况。

2 讨 论

分析本病例的临床症状、体征及用药史，笔者认为该患者是发生了药物性锥体外系反应及氟哌利多所致药源性高血压。锥体外系反应是指锥体外系在外界原因影响下产生兴奋作用，并导致其受中枢神经系统性的控制失调，而引发的中枢神经系统与肌力和肌张力失调的系列症状及体征，表现为急性肌张力障碍、运动减少、静坐不能、帕金森综合征和迟发性锥体外系综合征等［1］。药物蓄积是导致锥体外系反应的常见原因，药源性锥体外系反应和用药剂量、疗程及个体因素有关，往往发生在用药后1～5 d［2］。

氟哌利多是丁酰苯类衍生物，通过竞争性抑制多巴胺D2 受体，影响中枢神经对多巴胺、去甲肾上腺素和β-氨基丁酸在突触的转运，从而发挥药理作用；氟哌利多静脉注射后5～8 min 就可生效，20 min 内血药浓度达到峰值，氟哌利多除了用作神经安定外，目前临床主要用于术后PONA 的防治［3］、术后镇痛［4］、术后躁动［5］和术后谵妄［6-7］的防治。本例患者出现不良反应的时间是运用氟哌利多后10 min。这与氟哌利多静脉注射生效时间吻合，所以笔者推测氟哌利多所致锥体外系不良反应的可能性极大；另外患者在使用了东莨菪碱及咪达唑仑后，锥体外系症状减弱，最后消失，进一步说明锥体外系不良反应的诊断应该是正确的。

目前普遍认为成人静脉注射氟哌利多时剂量小于2.50 mg很少发生锥体外系反应［8］。氟哌利多进入中枢后，由于直接作用于D2 受体，当D2 受体阻滞水平达一定程度就可即时引发锥体外系反应，此种锥体外系不良反应不同于其他种类药物（如消化类、精神类药物等）所致的药源性锥体外系反应，可无药物蓄积的过程，表现为即时发生。但氟哌利多所致锥体外系不良反应的发生与个体因素明显相关，笔者推测本例患者发生锥体外系反应的原因为：患者术前多次呕吐、长时间禁食，使合成多巴胺的前体半必需氨基酸酪氨酸［9］不足，导致脑内多巴胺合成代谢存在异常；多巴胺-乙酰胆碱系统处于较低水平的平衡状态，可能是本例患者在使用了较小剂量氟哌利多便发生锥体外系不良反应的原因。

锥体外系不良反应是氟哌利多所致常见不良反应。让笔者不能理解的是，患者在发生锥体外系反应的同时，却出现十分罕见的急性高血压症状。氟哌利多具有轻度ɑ-肾上腺素阻滞的药理作用，正常情况下静脉注射会使动脉血压下降［10］；并且现有研究认为，因氟哌利多较少抑制交感神经，在心血管功能方面较稳定，很少引起血压变化，可有效预防儿茶酚胺所致的心律失常，具有稳定血流动力学［11-12］的特点。因此，临床上还常将氟哌利多用于精神紧张、血压偏高患者的麻醉诱导与术中加深麻醉，均取得良好效果。加之本例患者采用硬膜外麻醉，由于交感阻滞，应该引起血压下降，但本例患者反而出现血压急性升高的情况，也说明另有机制导致血压升高。本例患者发生锥体外系不良反应时，患者心率稳定，收缩压及舒张压同时升高，脉压增大，两种不良反应同时出现，同时消失。

查阅相关文献未发现类似报道，2003 年韩曙君等在氟哌利多诱发潜在性嗜铬细胞瘤患者严重高血压2 例一文中提出氟哌利多可能会因拮抗了突触前膜的多巴胺受体，减轻了对儿茶酚胺的抑制，从而具有了引起高血压的可能性。2005 年沈伯雄在氟哌利多的药理作用、不良反应及临床评价一文中提到，在某些特殊疾病中静脉注射氟哌利多引起异常的高血压，可能与氟哌利多抑制去甲肾上腺素摄取有关。文献说明氟哌利多的确有导致血压异常波动的可能性。

笔者分析本例患者高血压产生可能原因如下。⑴锥体外系反应发生时引起的身体不适及无法控制的感受，会造成患者恐惧及过度紧张，导致血压升高。⑵有研究认为，含钠药物使用在某些高血压患者，可引起药物源性高血压，但本患者无高血压病病史，术中输注的5%葡萄糖氯化钠溶液含钠较低，不至于引起药源性高血压。⑶有研究认为，人体处于饥饿状态时，脑内多巴胺的分泌量会增加40%，当氟哌利多竞争性与多巴胺受体结合，可能导致大量多巴胺进入血液，引起CA合成代谢异常，导致高血压的发生；另外多巴胺的分解产物增加引起去甲肾上腺素合成增加，大量入血时必然引起血压骤然升高。⑷乙酰胆碱系统兴奋，去甲肾上腺素摄取受到抑制，导致大量去甲肾上腺素吸收入血，可引起收缩压、舒张压剧烈升高、脉压差增大，同时心率反射性降低或者不变。对照患者动脉血压变化情况来看，笔者推测患者因术前呕吐及长时间禁食，导致机体出现一些病理改变，氟哌利多使用后使去甲肾上腺素异常大量入血，引起急性高血压症状。随着氟哌利多的代谢与拮抗药物的使用，患者症状减轻，最终消失。所幸本例患者较年轻，本身无高血压病病史，虽然并发严重的高血压，但未引起严重的后果。

术后笔者对患者进行详细检查，未发现患者存在嗜铬细胞瘤的明确证据。由此笔者认为，在一定的病理生理条件下氟哌利多确有引起高血压的可能性。呕吐、禁食时间长、多巴胺代谢异常、过度紧张（CA 异常）、体温高等都可能是易患因素。氟哌利多致锥体外系不良反应时，往往症状较重，但较少引起严重的不良后果，但是如果发生药源性高血时则可能导致心脑血管意外的发生。对于此类患者，在使用氟哌利多时应小心谨慎，警惕不良反应的发生，一旦发生不良反应，应即时进行对症处理，对于非常严重的锥体外系不良反应，必要时可运用咪达唑仑对抗痉挛。对于并发药物源性高血压者，甚至高血压危象时，应及时停药，必要时可反复使用芬妥拉明降压，避免因长时间、剧烈的血压波动而造成严重的不良后果。